PX吸收機(jī)理研究及其片劑的研制.pdf

1、鹽酸帕羅西汀(PX)是新型的5-羥色氨再攝取阻滯劑類(SSRl)抗抑郁藥，比傳統(tǒng)的三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥具有更強(qiáng)的選擇性和更少的不良反應(yīng)，PX的機(jī)體耐受性好，治療指數(shù)高，能夠用于多種精神疾病的治療。PX能夠有效改善各種強(qiáng)迫癥(OCD)、廣泛性焦慮癥(GAD)、驚恐障礙、社交障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)等，尤其值得一提的是，PX是唯一一個被美國FDA批準(zhǔn)作為治療GAD的SSRI類藥物，其2003年9月上市的控釋片是第一個用

2、做治療婦女經(jīng)前恐懼癥(PMDD)的緩控釋制劑。此外，在戒毒治療、男性早泄治療、功能性胃腸道失調(diào)的治療方面，PX都有廣泛的應(yīng)用。 普通的PX片經(jīng)口服后存在明顯的首過效應(yīng)，體內(nèi)代謝呈現(xiàn)非線性特征，連續(xù)服用達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度及半衰期在個體間差異非常顯著，尤其在老年患者中，藥物代謝明顯變慢.往往出現(xiàn)較年輕者更高的血藥濃度，所以該藥的使用需要根據(jù)不同個體調(diào)整使用劑量。 本課題從PX吸收機(jī)理的研究入手，根據(jù)吸收特征指導(dǎo)制劑研制。建

3、立了大鼠原位灌注模型研究。PX的吸收行為，并對模型的影響因素進(jìn)評價和控制，對所得到的數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計分析，確保了最終結(jié)果的準(zhǔn)確性。從PX在胃腸道的吸收特征可知，PX在胃中基本無吸收，在0.94、2.82、9.42 mg·kg<'-1>給藥劑量下，每小時胃吸收PX的平均吸收百分率分別為：3.20％、3.85％和1.77％；PX在小腸、結(jié)腸部位有廣泛吸收，且吸收過程為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，在0.94、2.82、9.42 mg·kg<'-1>給藥劑量下，十二指

4、腸腸、空腸、回腸、結(jié)腸的吸收速率分別為：0.599，0.605，0.616，0.590：0.608，0.632，0.590，0.607和0.601，0.579，0.632，0.625 h<'-1>，各部位吸收PX的速度無顯著性差異。根據(jù)PX吸收特征結(jié)合體內(nèi)代謝特點，最終確定研制小規(guī)格的快速釋放片劑。隨后對輔料進(jìn)行篩選，選擇了親水輔料為主的處方R21，并進(jìn)一步研究了生產(chǎn)工藝，評價了壓力、篩號等因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，最終得到了比較簡便的PX

5、片生產(chǎn)工藝，并制備了三批中試樣品。為了進(jìn)一步評價制劑的質(zhì)量、調(diào)整合適的處方、選擇包裝貯存的條件，對所研制的PX片進(jìn)行了質(zhì)量和穩(wěn)定性的評價。所建立的HPLC法采用ODS柱分析’PX片的含量和雜質(zhì)，操作簡便、檢測成本低，經(jīng)過驗證，該法準(zhǔn)確可靠，靈敏度高。從對三批樣品的質(zhì)量評價結(jié)果可知，所研制的PX片質(zhì)量均符合要求。影響因素實驗結(jié)果提示該品需要避光密封保存。加速實驗及18個月長期留樣考察結(jié)果提示，該品穩(wěn)定性較好，含量和雜質(zhì)均符合要求。