水楊酸鈉壓抑中樞聽覺系統(tǒng)GABA能抑制性突觸傳遞.pdf

1、阿斯匹林是臨床上廣泛運用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，由于其具有抗凝血作用，近年來小劑量服用阿斯匹林被用來預防和治療心腦血管疾病。水楊酸是阿斯匹林的主要代謝產(chǎn)物，也是起藥理作用的有效成分。由于大劑量的水楊酸鈉可以在動物上可靠地誘導出耳鳴樣行為，因此水楊酸鈉經(jīng)常被用于研究耳鳴產(chǎn)生的神經(jīng)機制。最新的臨床結(jié)果以及正電子成像實驗(PET)表明水楊酸鈉誘導的耳鳴往往起源于聽覺中樞，即除了外周的作用靶點以外，水楊酸鈉誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變亦有可能引發(fā)耳鳴。以

2、往的在體電生理實驗的確為我們了解水楊酸鈉產(chǎn)生耳鳴的中樞神經(jīng)機制提供了許多有益的資料，但是這些結(jié)果并不能說明中樞的這些變化究竟是水楊酸鈉直接作用導致的，還是由于外周或低位中樞的改變所繼發(fā)的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性和抑制性的失平衡被認為是耳鳴產(chǎn)生的候選機制。因為水楊酸鈉能夠通過血腦屏障，并且在具有耳鳴行為學表現(xiàn)的模型動物腦脊液中達到較高的濃度，所以水楊酸鈉有可能通過直接作用于中樞聽覺系統(tǒng)而改變興奮性和抑制性的平衡，從而導致耳鳴。 聽覺中

3、樞GABA能抑制對聽覺中樞神經(jīng)元的反應特性有著重要的影響，而去抑制會導致神經(jīng)元感受野變寬以及興奮性升高。中樞GABA能神經(jīng)元受到許多神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的重要調(diào)控，那么水楊酸鈉是否通過影響這些調(diào)質(zhì)系統(tǒng)從而影響到神經(jīng)元的興奮性水平?本博士論文運用全細胞膜片鉗技術(shù)分別在離體的聽皮層和下丘上檢驗了水楊酸鈉對抑制性突觸傳遞以及對五羥色胺(5-HT，serotonin)能神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的影響。主要實驗結(jié)果如下： 1.在急性分離的聽覺皮層腦片上，通過

4、刺激周邊的抑制性神經(jīng)元纖維，能夠從Ⅱ/Ⅲ層錐體細胞上記錄到誘發(fā)的抑制性突觸后電流(eIPSCs)，灌流1.4 mM的水楊酸鈉后，神經(jīng)元的輸入阻抗沒有改變，但是eIPSCs的幅值表現(xiàn)出明顯的壓抑，而且這種壓抑具有濃度依賴性和可逆性。用1 μM TTX阻斷神經(jīng)網(wǎng)絡中自發(fā)的動作電位，以便記錄到微小的抑制性突觸后電流(mIPSCs)，結(jié)果表明水楊酸鈉顯著地降低了mIPSCs的頻率和幅度。這說明突觸前和突觸后的因素共同參與了水楊酸鈉對IPSCs的

5、壓抑。該結(jié)果提示由于玉抑制所導致的聽皮層興奮性升高可能是水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴的神經(jīng)機制之一。 2.因為5-HT能神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)優(yōu)先性支配中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能神經(jīng)元，所以水楊酸鈉可能影響了5-HT對GABA能突觸傳遞的調(diào)控，從而導致了興奮性和抑制性的失平衡。在離體下丘腦片上，阻斷谷氨酸能和甘氨酸能的突觸傳遞后，可以得到藥理學分離的GABA能自發(fā)的抑制性突觸后電流(sIPSCs)。在灌流40μM 5-HT后，GABA能sIPSCs的頻

6、率和幅度得到了極為顯著的增強。這種5-HT誘發(fā)的sIPSCs的動力學特性以及反轉(zhuǎn)電位均無明顯改變，說明5-HT誘發(fā)的sIPSCs仍然是GABA能的。1.4 mM的水楊酸鈉能夠顯著壓抑5-HT所誘發(fā)的sIPSCs增加，而0.5μMTTX可以模擬水楊酸鈉的作用，這表明水楊酸鈉通過壓抑GABA能神經(jīng)元自發(fā)的動作電位來壓抑5-HT誘發(fā)的sIPSCs的增加。該結(jié)果表明水楊酸鈉可能通過優(yōu)先性地作用于GABA能神經(jīng)元，從而在水楊酸鈉誘導耳鳴的情況下破