NOS1AP、FCN3基因多態(tài)性與2型糖尿病及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的研究.pdf

1、隨著近年來我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，民眾生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)。根據(jù)2010年的報(bào)道，我國(guó)成年人糖尿病患病率達(dá)9.7％，因此糖尿病已成為社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)。糖尿病的主要危害來自并發(fā)癥。其中，心血管并發(fā)癥是糖尿病患者的最主要死因。研究報(bào)道約50％的糖尿病患者最終死于糖尿病心血管病變。糖尿病常合并多種代謝異常，包括肥胖、血脂紊亂、高血壓等。上述合并癥均為心血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　 2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生和發(fā)展受

2、到遺傳和環(huán)境等多種因素的影響。幾十年來，國(guó)內(nèi)外研究者在糖尿病易感基因定位方面做了大量工作。然而，迄今發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病易感位點(diǎn)僅能解釋小部分2型糖尿病遺傳易感性，提示仍有大量的易感位點(diǎn)有待發(fā)現(xiàn)。此外，有證據(jù)表明遺傳因素對(duì)糖尿病并發(fā)癥及常見合并癥的發(fā)生具有不可忽視的作用。
　　 本論文通過候選基因關(guān)聯(lián)研究方法，探討了T2DM及相關(guān)心血管病變風(fēng)險(xiǎn)因素的遺傳易感因素;主要內(nèi)容及結(jié)果如下:
　　 1.本研究挑選了3個(gè)在歐洲人群中報(bào)

3、道的心電圖QT間期（QT間期與心源性猝死相關(guān)）相關(guān)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)，即NOS1AP基因區(qū)域rs10494366，rs12143842，rs12029454，在1240例T2DM患者及1196例正常對(duì)照中對(duì)上述SNP進(jìn)行了基因分型。統(tǒng)計(jì)分析表明，rs12143842位點(diǎn)僅在T2DM患者中與QT間期顯著相關(guān)，每拷貝風(fēng)險(xiǎn)等位基因(T)可增加T2DM患者QT間期3.87ms，提示攜帶該風(fēng)險(xiǎn)等位基因的T2DM患者可能具有更高的心源性猝

4、死可能;rs10494366及rs12029454與T2DM患者及正常對(duì)照的QT間期的相關(guān)性未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。分性別的分析表明，rs12143842僅與女性T2DM患者QT間期顯著相關(guān)，結(jié)合既往報(bào)道，提示QT間期的生理調(diào)控存在性別差異。
　　 2.基于我們既往蛋白組學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)，本研究選擇了FCN3（編碼補(bǔ)體激活途徑關(guān)鍵蛋白ficolin-3）作為T2DM及另一心血管疾病獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素——高血壓的候選基因，并針對(duì)該基因區(qū)域挑選了3

5、個(gè)標(biāo)簽SNP:rs2504778、rs10794501及rs3813800。在1892例T2DM患者及1808例正常對(duì)照中進(jìn)行了基因分型。結(jié)果表明，上述3個(gè)SNP與T2DM無顯著相關(guān)性。隨后本研究在正常糖調(diào)節(jié)人群中分析了上述SNP與高血壓（分類變量）及血壓值（連續(xù)變量）的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)rs2504778位點(diǎn)與高血壓患病率顯著相關(guān)（OR=1.28），該位點(diǎn)G等位基因?yàn)楦哐獕猴L(fēng)險(xiǎn)等位基因，且每拷貝G等位基因可增加收縮壓1.16mmHg。本研究