1型糖尿病侯選易感基因多態(tài)性研究.pdf

1、第一部分 SUMO-4基因A/G<'163>多態(tài)性與1型糖尿病的關(guān)聯(lián)。 目的：探討泛素樣蛋白4 (SUMO-4)基因A/G<'163>。多態(tài)性與中國漢族人1型糖尿病的關(guān)系。 設(shè)計：橫斷面、病例對照研究。 方法：采用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)檢測174例經(jīng)典T1DM患者、176例LADA患者、165例特發(fā)性T1DM患者和264例健康對照者SUMO-4基因的163位點基因型。根據(jù)起病年

2、齡是否大于20歲，將經(jīng)典T1DM患者分為青少年急性起病T1DM(JO型)和成人急性起病T1DM(AO型)，根據(jù)GAD-Ab滴度是否大于0.3將LADA患者分為高滴度的LADA1和低滴度的LADA2兩組，根據(jù)BMI值是否大于25將特發(fā)性T1DM患者分為非肥胖特發(fā)性T1DM和肥胖型特發(fā)性T1DM。分析SUMO-4基因A/G<'163>。多態(tài)性與青少年急性起病T1DM、成人急性起病T1DM、LADA1、LADA2、非肥胖特發(fā)性T1DM、肥胖特

3、發(fā)性T1DM的關(guān)聯(lián)。 結(jié)果： 1.SUMO-4基因A/G<'163>多態(tài)性在未經(jīng)進一步分型總的T1DM患者與正常對照組比較等位基因及基因型頻率均無顯著性差異。 2.SUMO-4基因A/G<'163>多態(tài)性在經(jīng)典T1DM組、LADA組與正常對照組比較等位基因及基因型頻率均無顯著性差異；特發(fā)性T1DM組等位基因G<'163>頻率明顯高于正常對照組(P<0.01)，特發(fā)性T1DM組基因型GG頻率明顯高于正常對照組(P<

4、0.05)，基因型AA頻率明顯低于正常對照組(P<0.05)。 3.JO型T1DM組等位基因G<'163>頻率明顯高于正常對照組(P<0.05)，基因型AA頻率明顯低于正常對照組(P(0.05)，AO型T1DM組與正常對照組比較等位基因及基因型頻率均無顯著性差異；LADA1組和LADA2組等位基因和基因型頻率與正常對照組比較均無顯著性差異；非肥胖特發(fā)性T1DM組等位基因G<'163>頻率明顯高于正常對照組(P<0.01)，基因型

5、AA頻率明顯低于正常對照組(P<0.01)，肥胖特發(fā)性T1DM組與正常對照組比較等位基因及基因型頻率均無顯著性差異。 4.SUMO-4基因A/G<'163>各基因型在性別組成、起病年齡、BMT相比較無統(tǒng)計學(xué)差異。 5.GAD-Ab陽性的經(jīng)典T1DM患者等位基因G<'163>頻率明顯高亍GAD-Ab陰性的患者(P<0.05)。IA2-Ab陽性的經(jīng)典T1DM患者等位基因G<'163>頻率與IA2-Ab陰性的患者比較無顯著性差

6、異。 結(jié)論： 1.在中國漢族人群中，SUMO-4 基因A/G<'163>多態(tài)性與T1DM的關(guān)系具有遺傳異質(zhì)性。等位基因G<'163>與JO型T1DM、非肥胖特發(fā)性T1DM易感性相關(guān)聯(lián)，與AO型T1DM、肥胖特發(fā)性T1DM、LADA無關(guān)聯(lián)。 2.經(jīng)典T1DM患者GAD-Ab陽性率與等位基因GC<'163>有關(guān)聯(lián)。 第二部分 CTLA-4基因外顯子1A/G<'49>多態(tài)性與1型糖尿病的關(guān)聯(lián)。 目的：探

7、討細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)基因外顯子1A/G<'49>多態(tài)性與中國漢族人1型糖尿病的關(guān)系。 設(shè)計：橫斷面、病例對照研究。 方法：采用PCR-RFLP技術(shù)檢測176例經(jīng)典T1DM患者、181例LADA患者、179例特發(fā)性T1DM患者和290例健康對照者CTLA-4基因外顯子1的49位點基因型。根據(jù)起病年齡是否大于20歲，將經(jīng)典T1DM患者分為青少年急性起病T1DM(JO型)和成人急性起病T1DM(AO型

8、)，根據(jù)GAD-Ab滴度是否大于0.3將LADA患者分為高滴度的LADA1和低滴度的LADA2兩組，根據(jù)BMI值是否大于25將特發(fā)性T1DM患者分為非肥胖特發(fā)性T1DM和肥胖型特發(fā)性T1DM。 結(jié)果： 1.未經(jīng)進一步分型總的T1DM患者CTLA-4等位基因G<'49>頻率明顯高于正常對照(P<0.01)，基因型GG明顯高于正常對照組(P(0.01)，基因型AA明顯低于正常對照組(P<0.01)。 2.在經(jīng)典T1D

9、M組、LADA組、特發(fā)性T1DM組，等位基因G<'49>頻率均明顯高于正常對照(P(0.01)，基因型GG均明顯高于正常對照組(P(0.01)，基因型AA均明顯低于正常對照組(P<0.01)。 3.JO型、AO型T1DM患者等位基因G<'49>頻率均明顯高于正常對照組(P<0.01)，基因型GG頻率均明顯高于正常對照組(P(0.01)，基因型AA頻率均明顯低于正常對照組(P(0.05)；LADA1患者等位基因G<'49>頻率明顯

10、高于正常對照組(P<0.01)，基因型GG頻率明顯高于正常對照組(P(0.01)，LADA2患者等位基因G<'49>頻率明顯高于正常對照組 (P(0.01)；非肥胖特發(fā)性T1DM患者等位基因G<'49>頻率明顯高于正常對照組(P<0.01)，基因型GG頻率明顯高于正常對照組(P<0.01)，肥胖特發(fā)性T1DM患者等位基因及基因型頻率與正常對照組比較均無顯著性差異。 4.未經(jīng)進一步分型總的T1DM女性患者基因型GG的比例明顯高于男

11、性(P<0.05)，經(jīng)典T1DM男性患者基因型AA的比例明顯高于女性(P<0.01)，各基因型在起病年齡、BMI相比較無統(tǒng)計學(xué)差異。 5.等位基因G<'49>與GAD-Ab、IA2-Ab無關(guān)。 結(jié)論： 1.在中國漢族人中，除肥胖特發(fā)性T1DM外，CTLA-4外顯子1等位基因G<'49>與T1DM易感性相關(guān)聯(lián)。 2.CTLA-4基因與T1DM的關(guān)聯(lián)與性別有關(guān)聯(lián)，在女性易感性更高，與起病年齡、BMI無關(guān)聯(lián)。

12、 3.等位基因G<'49>與GAD-Ab IA2-Ab無關(guān)聯(lián)。 第三部分 PTPN22 基因C/T<'1858>和INS-VNTR多態(tài)性與1型糖尿病的關(guān)聯(lián) 目的：探討PTPN22基因C/T<'1858>和INS-VNTR多態(tài)性與中國漢族人1型糖尿病的關(guān)系設(shè)計：橫斷面、病例對照研究。 方法：采用PCR-RFLP技術(shù)檢測PTPN22基因C/T<'1858>和INS-VNTR多態(tài)性。 結(jié)果： 1．

13、在正常對照組和T1DM組中均未發(fā)現(xiàn)PTPN22基因有C1858T的突變，全部為基因型CC。 2．經(jīng)典T1DM、LADA、特發(fā)性T1DM患者與正常對照組比較，INS-VNTR 的Ⅰ/Ⅰ、Ⅰ/Ⅲ、Ⅲ/Ⅲ類等位基因及基因型頻率比較均無顯著性差異。 結(jié)論： 1．在中國漢族人中，PTPN22沒有C1858T的多態(tài)性。 2．在中國漢族人中，INS-VNTR多態(tài)性與T1DM無關(guān)聯(lián)。 第四部分 HLA-DQ與SU

14、MO-4、CTLA-4在1型糖尿病中的相互作用。 目的：探討HLA-DQ與SUMO-4、CTLA-4在中國漢族人1型糖尿病中的相互作用。 設(shè)計：橫斷面、病例對照研究。 方法：采用PCR-直接測序法檢測HLA-DQ基因多態(tài)性，采用PCR-RFLP 技術(shù)檢測SUMO-4基因A/G<'163>、CTLA-4 基因外顯子1A/G<'49>多態(tài)性。 結(jié)果： 1.HLA-DQA1*03和HLA-DQB1*03

15、03等位基因在JO型、JO型、經(jīng)典T1DM中的頻率均明顯高于正常對照(P(0.01)。 2.在JO型T1DM中，HLA-DQA1*03+患者、HLA-DQA1*03-患者、HLA-DQB1*0303+患者、HLA-DQB1*0303-患者的SUMO-4基因A/G<'163>基因型分布與正常對照組比較均無顯著性差異。經(jīng)典T1DM患者中，HLA-DQA1*03-且CTLA-4 基因型GG的患者和HLA-DQB1*0303-且CTLA

16、-4 基因型GG的患者比例均明顯高于正常對照組(P<0.01)，HLA-DQA1*03-且CTLA-4基因型AA的患者和 HLA-DQB1*0303-且CTLA-4 基因型 AA 的患者比例均明顯低于正常對照組(P<0.05)，HLA-DQA1*03+患者、HLA-DQB1*0303+患者CTLA-4 基因型與正常對照組比較均無顯著性差異。 3.JO 型T1DM組(8.8％)和非肥胖特發(fā)性T1DM組(6.1％)同時具有SUMO-

17、4基因型GG和CTLA-4基因型GG的比例明顯高于正常對照組(1.1％)，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)，而JO型T1DM組(8.8％)和非肥胖特發(fā)性T1DM組(6.1％)之間無統(tǒng)計學(xué)差異；JO型T1DM組(33.7％)同時具有SUMO4基因型AG和CTLA-4基因型GG比例明顯高于正常對照組(14.7％)，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P(0.01)。 結(jié)論： 1.在中國漢族人中，HLA-DQA1*03和HLA-DQB1*0303是