難溶性藥物羅紅霉素增溶技術(shù)的研究及其緩釋片的制備及質(zhì)量評價.pdf

1、羅紅霉素(Roxitbromycin)是一種14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，結(jié)構(gòu)與紅霉素相似。羅紅霉素對葡萄球菌、鏈球菌、淋球菌、衣原體、軍團菌，大多數(shù)G+厭氧球菌等具有抗菌活性。臨床上用于治療敏感菌引起的細菌性肺炎、肺膿腫、急慢性支氣管炎、支氣管擴張、單純性皮膚和軟組織感染等。與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相比較，羅紅霉素半衰期較長，末端血漿t1/2大于12h，而且具有組織滲透性強等優(yōu)點。但是該藥為水難溶性，生物利用度低。為了有效提高生物利用度，減

2、少給藥次數(shù)，維持較長時間的有效血藥濃度，本文研究了較常用的增加藥物溶解度的方法，最后確定以PVP為固體分散體載體，HPMC為基本骨架材料，EC為調(diào)節(jié)釋放速率材料，結(jié)合其他輔料，制備緩釋效果24h的羅紅霉素凝膠骨架片。
　　第一部分綜述
　　綜述主要分為兩部分：第一部分主要介紹難溶性藥物增溶技術(shù)的研究進展；第二部分主要介紹羅紅霉素的理化性質(zhì)、體內(nèi)吸收及高生物利用度制劑的研究現(xiàn)狀。
　　第二部分羅紅霉素緩釋片處方前研究

3、r>　　本部分建立了羅紅霉素體外分析方法，以0.1mol/L磷酸二氫銨(三乙胺調(diào)節(jié)pH到7.0)：乙腈=3:2為流動相，采用大連依利特色譜柱，流速0.7mL/min，檢測波長210nm，柱溫：室溫，方法學實驗顯示建立的方法穩(wěn)定、可靠；還研究了羅紅霉素的基本理化性質(zhì)，包括形態(tài)、不同pH下介質(zhì)中的溶解度、不同pH下介質(zhì)中的表觀油水分配系數(shù)，結(jié)果表明，隨著pH值的升高，羅紅霉素的溶解度變小，油水分配系數(shù)增加，為羅紅霉素緩釋片的研制提供借鑒意義

4、。
　　第三部分羅紅霉素增溶技術(shù)研究：固體分散體、微乳的制備以及藥劑學性質(zhì)考察
　　本部分研究增加羅紅霉素溶解度的方法，通過單因素實驗、偽三元相圖法分別對羅紅霉素-聚維酮(PVP)固體分散體(ROX-SD)和羅紅霉素微乳(ROX-ME)的處方進行篩選，考察了藥劑學性質(zhì)，結(jié)果表明兩種增溶方法均能增加羅紅霉素的溶解度，結(jié)合簡易性、成本等多種因素考慮，最終決定將羅紅霉素制備成固體分散體，所制備的ROX-SD體外溶出達到92％左右，

5、在水相中的溶解度比原料藥提高了4.5倍左右，粉末休止角為43.21°，X-衍射(X-ray)和差式掃描量熱(DSC)結(jié)果表明：藥物在固體分散粉末中以無定型形式存在。
　　第四部分羅紅霉素緩釋片的制備
　　本部分以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為骨架材料、乙基纖維素(EC)為調(diào)節(jié)釋放速率的材料制備緩釋片，通過單因素實驗考察了填充劑、壓力、緩釋材料的規(guī)格及用量等對緩釋片釋藥的影響。在此基礎上，以HPMCK15M和EC45cp為骨架

6、材料和調(diào)節(jié)釋放速率材料，建立兩因素的中心復合設計法優(yōu)化處方，確定最佳處方為：固體分散體(羅紅霉素：PVP：磷脂=1:3:0.25)：HPMCK15M：EC45cp：微晶纖維素(MCC)=60％：25.04％：9.09％：5.87％，粘合劑為70％的糖漿，壓片壓力為8Kg。
　　第五部分羅紅霉素緩釋片的質(zhì)量評價
　　本部分主要圍繞測定羅紅霉素含量測定和緩釋片釋放度方法的建立、緩釋片的質(zhì)量評價(包括脆碎度、含量測定、體外釋藥、初

7、步穩(wěn)定性)等方面展開工作。結(jié)果表明：自制緩釋片脆碎度、含量均合格。在體外溶出介質(zhì)中2h、8h、12h、24h累積釋放率分別為21％，47％，67％，98％，體外釋藥符合Higuchi’s動力學方程，重現(xiàn)性較好。初步穩(wěn)定性實驗結(jié)果表明：緩釋片在RH75％、40℃試驗條件下放置3個月，其含量及體外釋放無明顯變化。
　　第六部分羅紅霉素緩釋片Beagle犬體內(nèi)藥動學研究
　　本部分建立了Beagle犬血漿中羅紅霉素濃度的測定方法，