第一部分：中國(guó)北方漢族人群VDR和HLA-DQA1基因多態(tài)性與HBV感染結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究;第二部分：慢性乙型肝炎患者RNase L和HLA-DQA1基因多態(tài)性與IFN-α治療臨床療效的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染可引起自限性感染、無癥狀病毒攜帶以及慢性肝炎，乃至肝硬化和肝癌等。這些不同的感染結(jié)局除了與病毒本身的因素有關(guān)外，更重要的是由于不同個(gè)體對(duì)HBV所發(fā)生的免疫反應(yīng)不同。近來的研究發(fā)現(xiàn)1,25-二羥膽固化醇[1，25-dihydroxycholecalciferol，1,25(OH)2D3]與維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)結(jié)合后，參與免疫調(diào)節(jié)，可能與HBV感染

2、后的免疫反應(yīng)有關(guān)。而另有研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)可能與HBV感染后的免疫反應(yīng)有著密切的關(guān)系。 本研究采用候選基因策略，應(yīng)用病例—對(duì)照研究方法，在中國(guó)北方漢族人群中選取無血緣關(guān)系的慢性乙型肝炎患者、無癥狀HBV攜帶者和自限性感染者作為研究對(duì)象，收集外周血，提取基因組DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(polymerasechainreaction-restrictio

3、nfragmentlengthpolymorphism，PCR-RFLP)和聚合酶鏈反應(yīng)-序列特異性引物(polymerasechainreaction-sequencespecificprimer，PCR-SSP)方法進(jìn)行基因型檢測(cè)。通過比較VDR基因第二外顯子FokⅠ位點(diǎn)、第九外顯子TaqⅠ位點(diǎn)和HLA-DQA1基因第2外顯子多態(tài)性在三組研究對(duì)象中分布頻率的差異，分析宿主遺傳因素與HBV感染結(jié)局的關(guān)系。組間頻率比較的單因素分析采用χ

4、2檢驗(yàn)，計(jì)算P值、比值比(oddsratio，OR)以及95％可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)。本研究的結(jié)果為揭示乙型肝炎的遺傳易感性、預(yù)測(cè)HBV感染后的臨床結(jié)局奠定了一定的理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果如下： 1.VDR基因多態(tài)性與HBV感染結(jié)局的關(guān)聯(lián) 1)單因素分析結(jié)果顯示FokⅠ位點(diǎn)FF基因型在慢性乙肝組中的分布頻率(44.6％)顯著高于無癥狀HBV攜帶組(31.7％)(P＜0.05，OR=1.73，95

5、％CI:1.12-2.68)，F(xiàn)F基因型的個(gè)體在感染HBV后可能更容易發(fā)展成為慢性乙肝。而TaqⅠ位點(diǎn)的TT、Tt、tt基因型在慢性乙肝組、無癥狀HBV攜帶組和自限性感染組之間的分布頻率無顯著性差異(P＞0.05)。 2)由FokⅠ位點(diǎn)F/f、TaqⅠ位點(diǎn)T/t組成的FT單體型在慢性乙肝組的分布頻率(60.4％)顯著高于無癥狀HBV攜帶組(51.1％)(P＜0.05，OR=1.45，95％CI:1.08-1.95)，fT單體型在

6、慢性乙肝組的分布頻率(35.5％)顯著低于無癥狀HBV攜帶組(43.6％)(P＜0.05，OR=0.72，95％CI：0.53-0.97)。 3)連鎖不平衡(linkagedisequilibrium，LD)分析結(jié)果顯示FokⅠ位點(diǎn)與TaqⅠ位點(diǎn)的D’值為-0.556，無顯著的連鎖不平衡。 4)調(diào)整性別、年齡、吸煙、飲酒等影響HBV感染結(jié)局的混雜因素進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示FF基因型在慢性乙肝組

7、的分布頻率仍然顯著高于HBV攜帶組(P＜0.05，OR=2.20，95％CI:1.43-3.38)，與FokⅠ位點(diǎn)的其它基因型相比，攜帶FF基因型的個(gè)體增加慢性乙肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 2.DQA1基因多態(tài)性與HBV感染不同結(jié)局的關(guān)聯(lián)研究 1)HLA-DQA1*0201在慢性乙型肝炎組的分布頻率(10.3％)，顯著高于無癥狀HBV攜帶組(5.9％)(Pc＜0.05，OR=1.94，95％CI:1.21-3.12)。 2)

8、調(diào)整性別、年齡等混雜因素影響后的非條件logistic回歸分析結(jié)果顯示，與HLA-DQA1其它等位基因相比，攜帶DQA1*0104者降低慢性乙肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.05，OR=0.63，95％CI:0.40-0.98)，可能更容易發(fā)展成為無癥狀HBV攜帶狀態(tài)；攜帶DQA1*0302者在感染HBV后可能更容易清除病毒(P＜0.05，OR=0.71，95％CI:0.53-0.95)。而攜帶DQA1*0201者增加慢性乙肝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.