喹賽多與常用抗菌藥物相互作用研究.pdf

1、抗菌藥物合理聯(lián)合用藥可以治療原因不明的混合感染或細(xì)菌學(xué)無(wú)法診斷的復(fù)雜感染，提高抗菌藥物治療效果，減少其使用劑量，降低毒副作用，延遲或減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。喹賽多作為喹噁啉類的替代藥物，對(duì)其藥效及作用機(jī)理已多有研究，但喹賽多在藥物聯(lián)合使用方面鮮有報(bào)道。喹賽多作為一種有良好前景的飼料添加劑，具有一定的抑菌活性，可用于腸道細(xì)菌性疾病的防治。本課題開(kāi)展了喹賽多與畜禽常用抗菌藥物在體外的藥效學(xué)相互作用的研究。同時(shí)進(jìn)行了藥物聯(lián)用組合配伍及在預(yù)混劑中

2、的相互作用的研究。并進(jìn)一步對(duì)喹賽多聯(lián)用有協(xié)同作用的組合在雞體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用進(jìn)行了研究。在通過(guò)本課題的研究將為喹賽多與其它常用抗菌藥物的合理聯(lián)合用藥提供理論依據(jù)，同時(shí)也將為喹賽多的新藥申報(bào)提供更多的臨床實(shí)驗(yàn)資料。
　　1.體外藥效學(xué)相互作用研究
　　本試驗(yàn)運(yùn)用肉湯稀釋法測(cè)定喹賽多及14種常用抗菌藥物的MIC，在此基礎(chǔ)上，運(yùn)用96孔板棋盤(pán)稀釋法測(cè)定喹賽多與頭孢噻呋、硫酸粘桿菌素、吉他霉素、金霉素、磷酸泰樂(lè)菌素等14種常用抗菌

3、藥物聯(lián)用對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和巴氏桿菌的抗菌活性。并進(jìn)一步應(yīng)用時(shí)間-殺菌曲線試驗(yàn)對(duì)篩選出的與喹賽多有協(xié)同作用一些藥物組合進(jìn)行驗(yàn)證。聯(lián)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明與喹賽多聯(lián)用對(duì)大腸桿菌的抗菌活性呈現(xiàn)相加或協(xié)同作用的藥物有頭孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素、金霉素、泰樂(lè)菌素、吉他霉素、林可霉素、硫酸粘桿菌素、甲氧芐啶;與喹賽多聯(lián)用對(duì)巴氏桿菌的抗菌活性呈現(xiàn)相加或協(xié)同作用的藥物有頭孢噻呋、金霉素、多西環(huán)素、泰樂(lè)菌素、林可霉素、甲氧芐啶、延胡索酸泰妙菌素

4、;與喹賽多聯(lián)用對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性呈現(xiàn)相加或協(xié)同作用的藥物有安普霉素、金霉素、多西環(huán)素、泰樂(lè)菌素、林可霉素、硫酸粘桿菌素、甲氧芐啶、延胡索酸泰妙菌素;聯(lián)合殺菌曲線試驗(yàn)顯示0.5MIC、8MIC喹賽多與0.5MIC頭孢噻呋、安普霉素、硫酸新霉素聯(lián)用對(duì)巴氏桿菌CVCC2083殺菌作用呈現(xiàn)明顯協(xié)同作用;與林可霉素聯(lián)用對(duì)巴氏桿菌Ap1殺菌作用呈現(xiàn)明顯協(xié)同作用，與0.5MIC金霉素聯(lián)用對(duì)大腸桿菌CVCC2943殺菌作用分別為無(wú)關(guān)作用及拮抗作

5、用;與0.5TMP聯(lián)用對(duì)大腸桿菌CVCC2943殺菌作用呈現(xiàn)協(xié)同和相加作用。
　　2.喹賽多與林可霉、新霉素配伍研究及在預(yù)混劑中的相互作用研究
　　考察了喹賽多與新霉素及林可霉素組合與各單藥在常溫、高溫、高濕、光照條件下10d的穩(wěn)定性，組合中各藥物含量變化與單藥相比不存在顯著性差異。以碳酸鈣為輔料，制備了喹賽多、新霉素、林可霉素預(yù)混劑及喹賽多-新霉素復(fù)方預(yù)混劑、喹賽多-林可霉素復(fù)方預(yù)混劑。對(duì)各預(yù)混劑中各藥物進(jìn)行了鑒定、定性、

6、定量研究，并通過(guò)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)考察了喹賽多與林可霉素、新霉素在預(yù)混劑中相互作用。結(jié)果表明輔料不干擾藥物的測(cè)定，對(duì)照品與各預(yù)混劑的出峰時(shí)間無(wú)顯著性差異，各藥回收率較高。各預(yù)混劑在高溫、高濕、光照條件下，變化趨勢(shì)相似，在高濕條件下最穩(wěn)定，對(duì)光較為敏感，高溫條件下穩(wěn)定性較差。影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方預(yù)混劑中藥物含量變化與各單藥預(yù)混劑相比，不存在顯著性差異(P＜0.05)。說(shuō)明兩復(fù)方預(yù)混劑中各藥物間比較穩(wěn)定，無(wú)配伍禁忌。

7、r>　　3.林可霉素與喹賽多藥動(dòng)學(xué)相互作用研究
　　選取30日齡健康雞24只，隨機(jī)分成A、B、C3組，每組8只。以灌服的方式給藥，其中對(duì)照A組灌服喹賽多，實(shí)驗(yàn)組B組灌服喹賽多和林可霉素混合藥物，實(shí)驗(yàn)組C組灌服林可霉素，進(jìn)行雞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。在給藥后0min，10min，20min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h、48h采集血液樣品，并對(duì)采集的樣品進(jìn)行處理，用HPLC測(cè)定樣品中喹賽多的濃度，繪制藥時(shí)曲

8、線，并使用Winnonlin藥動(dòng)軟件對(duì)各組濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合。應(yīng)用SPSS軟件對(duì)各組藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。結(jié)果表明肉雞灌服喹賽多后的藥時(shí)數(shù)據(jù)符合有吸收一室開(kāi)放模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)T1/2ka0.14h，T1/2β為2.08h，AUC為0.06 h·μg/mL，Cmax為0.01μg/mL，CL-F為4.79L·h-1，這說(shuō)明喹賽多在雞體內(nèi)吸收快速、消除快;喹賽多聯(lián)用林可霉素的喹賽多藥時(shí)參數(shù)為T(mén)1/2ka為0.14h，T1/2β為3.61

9、h，AUC為0.23h·μg/mL，Cmax0.03μg/mL，CL-F為1.14L·h-1。單用組喹賽多與林可霉素聯(lián)用組的喹賽多參數(shù)AUC、Tmax、Cmax、CL-F、T1/2β經(jīng)T檢驗(yàn)＜0.05，T1/2ka經(jīng)T檢驗(yàn)＞0.05，說(shuō)明兩組存在顯著性差異林可霉素可以促進(jìn)喹賽多在雞體的吸收，延長(zhǎng)其在雞體的代謝及清除時(shí)間。單用林可霉素AUC0-488.20h·μg/mL, AUC0-∞8.7h·μg/mL, Tmax為1.12h, Cma

10、x為2.42ug/mL, T1/2為12.81h,MRTlast為6.61h，MRTINF-obs為9.58h，CL-F為6.20L·h-1。林可霉素聯(lián)用組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-485.70h·μg/mL，AUC0-∞7.15 h·μg/mL，Tmax為1.37h，Cmax為1.88ug/mL，T1/2為12.66h，MRTlast為5.88h，MRTINF-obs為16.63h，CL-F為5.94L·h-1。單用組林可霉素與林可霉素喹賽

11、多聯(lián)用組的林可霉素AUC、Tmax、Cmax、T1/2、CL-F參數(shù)T檢驗(yàn)＞0.05，顯示單用組與聯(lián)用組無(wú)顯著性差異。
　　綜上所述，本課題測(cè)定了喹賽多與常用抗菌藥物聯(lián)用的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、預(yù)混劑相互作用。首先，進(jìn)行了體外藥效學(xué)相互作用的考察。在各藥物MIC的基礎(chǔ)上進(jìn)行了喹賽多與常用抗菌藥物的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，然后采用殺菌曲線試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合藥敏結(jié)果;在體外藥效學(xué)的基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了體內(nèi)藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較分析