藥物氨基酸衍生物酶促合成及選擇性調(diào)控研究.pdf

1、酶促合成方法具有選擇性高、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn),使其在藥物及其衍生物的合成中已受到越來越多的關(guān)注,具有很好的應(yīng)用前景。氨基酸由于其無毒以及良好的生物相容性而被視為前藥制備的理想載體。藥物經(jīng)氨基酸衍生化后還能夠改善藥物口服生物利用度、提高藥效降低毒副作用等。本論文發(fā)展了非水介質(zhì)中酶促選擇性合成1,2-二醇類、核苷類等藥物氨基?；苌锏姆椒?。 論文研究了6種天然氨基酸乙烯酯的合成(vinyl-N-Boc-L-Phe、vinyl-N-

2、Boc-L-Ala、vinyl-N-Boc-L-Val、vinyl-N-Boc-L-Leu、djvinyl-N-Boc-L-Asp、divinvl-N-Boc-L-Glu)。所得高活性乙烯酯衍生物可作為酰基供體參與酶促酯交換反應(yīng),合成藥物氨基酸衍生物。其中二羧基氨基酸天門冬氨酸和谷氨酸的二乙烯酯,在酶催化下合成可聚合的藥物氨基酸衍生物單體,可用于制備性能新穎、生物相容性好、可生物降解的高分子藥物。 論文發(fā)展了非水介質(zhì)中含多羥基藥

3、物衍生物的酶促選擇性合成方法。研究了酶促選擇性合成1,2-二醇類藥物可聚合氨基酸衍生物,該反應(yīng)具有快速、高效和操作簡單的特點(diǎn)。以愈創(chuàng)甘油醚,氯酚甘油醚,美芬辛為研究底物,分別與N-Boc-L-天門冬氨酸二乙烯酯和N-Boc-L-谷氨酸二乙烯酯進(jìn)行酶促反應(yīng),合成了6種新穎的二醇類藥物可聚合氨基酸衍生物。通過系統(tǒng)的考察不同酶源、反應(yīng)介質(zhì)、反應(yīng)時(shí)間、體系含水量、反應(yīng)溫度、酶的重復(fù)利用率等條件對反應(yīng)的影響。通過對反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究,得到反應(yīng)的初始反

4、應(yīng)速率和最佳反應(yīng)時(shí)間。 論文研究了核苷類藥物酶促選擇性氨基酸衍生化反應(yīng)?？疾炝说s胞苷、阿糖胞苷和利巴韋林三種核苷類藥物分別與兩種氮保護(hù)氨基酸二乙烯酯以及四種含不同側(cè)鏈基團(tuán)的氨基酸乙烯酯酶促反應(yīng),合成了6種新穎的可聚合的核苷類藥物L(fēng)-氨基酸衍生物及20種含不同側(cè)鏈L-氨基酸的核苷類藥物衍生物。反應(yīng)具有條件溫和、選擇性高、產(chǎn)率好等特點(diǎn)。 論文研究了氮雜胞苷氨基酸衍生物的可控制選擇性合成。在吡啶中由枯草桿菌堿性蛋白酶催化氮雜

5、胞苷與氨基酸乙烯酯的反應(yīng),選擇性地發(fā)生在氮雜胞苷糖環(huán)的伯羥基位置,并且枯草桿菌蛋白酶表現(xiàn)出很好的催化活性,反應(yīng)產(chǎn)率較高； 在DMF中通過脂肪酶PS催化氮雜胞苷與氮保護(hù)氨基酸乙烯酯的反應(yīng),可以得到在糖環(huán)的仲羥基上發(fā)生?；磻?yīng)的2'-D-酰化和3'-O-?；a(chǎn)物的混合物。通過改變酶源和反應(yīng)介質(zhì)等條件實(shí)現(xiàn)了在氮雜胞苷不同位置發(fā)生反應(yīng)的選擇性控制。同時(shí)考察了反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、底物投料比、酶濃度等各種因素對酶促酯化反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性的影響