國產(chǎn)化淀粉樣蛋白顯像劑[11C]6-OH-BTA-1結合18F-FDG PET在阿爾茨海默病中的應用研究.pdf

1、第一部分：淀粉樣蛋白顯像劑11C-PIB國產(chǎn)化及臨床應用可行性分析
　　目的：在原有的化學合成模塊基礎上，研究淀粉樣蛋白顯像劑[N-甲基-11C]2-[4’-(甲氨基)苯基]-6-羥基苯并噻唑(11C-6-OH-BTA-1，11C-PIB，即匹茲堡化合物)自動化制備，實現(xiàn)PIB前體及制備的完全國產(chǎn)化。并對制備的PIB質(zhì)量控制，進行藥物臨床應用的可行性分析。
　　方法：采用氫化鋰鋁/四氫呋喃(LAH/THF)還原法制得的11C

2、-碘代甲烷(11CH3I)在線轉換成活性更高的11C-三氟磺酸甲酯(11CH3OTf)，通入錐形反應瓶內(nèi)和PIB前體(6-OH-BTA-O，進口及自制前體)丁酮溶液在鹽冰浴條件下反應，利用改進的HPLC方法純化產(chǎn)品，并對最終產(chǎn)品進行質(zhì)量控制；比較國產(chǎn)化和進口前體的PIB生物學特性及安全性；進行不同人群腦部PET顯像，驗證國產(chǎn)化PIB的可行性、圖像質(zhì)量及注射后病人的不良反應評估。
　　結果：通過改進自動化制備工藝，最終得到可供注射的

3、11C-PIB10％乙醇溶液，產(chǎn)品中完全不含乙腈；合成的11C-PIB在物理學、化學、生物學方面的鑒定結果均符合SFDA頒布的《正電子放射性藥物質(zhì)量控制指導原則》。自制前體(6-8mg)的用量相對于進口前體(1mg)用量較大，但價格相對便宜；在合成成功率、放化產(chǎn)率、放化純度、產(chǎn)率方面，自制前提分別為95.4％、(40±4)％、92％-93％、(27±5)％，進口前提分別為87.5％、(40±4)％、92％-93％、(25±5)％；二者相

4、似。在注射后患者除出現(xiàn)不同程度的疼痛(含有少量的乙醇溶液)，均無其他不良反應(如過敏反應、頭痛、靜脈炎等癥狀)。自制前體的PIB顯像劑腦部顯像圖像質(zhì)量清晰，各腦區(qū)的放射性分布情況在與文獻報道一致，與進口前體制備無明顯差異；國產(chǎn)化試劑及進口前體制備的PIBPET腦部顯像的全腦放射性一時間曲線變化一致。
　　結論：自制國產(chǎn)化前體的11C-PIB制備路線穩(wěn)定；對人體顯像安全可靠；證明自行研制PIB前體制備及PIB完全國產(chǎn)化的可行性。

5、r>　　第二部分aMCI及AD基于統(tǒng)計參數(shù)圖的FDGPET研究
　　目的：利用氟-18標記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像(18F-FDGPET)研究阿爾茨海默病(Alzheimet’sdisease，AD)、遺忘型輕度認知障礙(atonestic-typemildcognitiveimpairement，aMCI)患者相對于正常老年人腦部葡萄糖代謝改變的特點。
　　方法：運用PET對27例輕度AD患者、10例aMCI患者及2

6、1例年齡匹配人群進行腦葡萄糖代謝成像，基于Matlab平臺上SPM8對掃描獲得的腦葡萄糖代謝圖像進行預處理，再對AD組、aMCI組和對照組的葡萄糖代謝水平進行基于體素的統(tǒng)計學分析。
　　結果：與正常老年組比較，AD組大腦葡萄糖代謝減低的腦區(qū)包括后扣帶回(BA23、31)及楔前葉(BA19)、雙側頂葉(BA40)、雙側顳葉(BA20、21、22、37)、雙側額葉(BA6、9、10)等部位(p<0.001，uncorrected，K≥

7、50voxels)。AD組大腦葡萄糖代謝相對于aMCI組減低的腦區(qū)包括后扣帶回(BA23、31)及楔前葉(BA19)、顳頂葉(BA40、20、21、22、39)及額葉(BA6、8、9)等部位(p<0.001，uncorrected，K≥50體素)。AD組與aMCI組葡萄糖減低的體素數(shù)目要少于AD組與正常對照組的體素數(shù)目。aMCI組葡萄糖代謝相對于正常組僅右側枕葉的舌回(BA17)有局部減低(p<0.05，uncorrected)。

8、>　　結論：基于像素水平的分析研究能早期發(fā)現(xiàn)AD患者的葡萄糖代謝減低模式改變。對輕微的認知功能障礙人群的腦部葡萄糖代謝有所減低但不顯著，與AD有一定的區(qū)別。
　　第三部分：11C-PIBPET結合FDG在認知功能改變?nèi)巳褐械呐R床應用研究
　　目的：運用自主合成的PIB進行腦部PET顯像，分析AD、aMCI、正常對照組及其他認知功能障礙的PIB顯像的腦部分布特征，并結合FDG代謝的變化對AD的早期診斷提供參考價值。
　　

9、方法：運用PET對13例輕度AD患者、6例aMCI患者及6例正常老年人進行腦PIB及FDG代謝顯像。視覺分析不同人群PIB的分布特點，比較FDG、PIB對AD、aMCI、正常人及其他認知功能障礙的鑒別價值。Listmode軟件ROI分析不同人群的腦皮質(zhì)區(qū)的時間-放射性曲線、腦皮質(zhì)/小腦的SUVR的變化曲線；基于Matlab平臺上SPM8對掃描獲得的腦PIB圖像進行預處理，比較輕度AD組、aMCI組和對照組PIB基于體素差異的統(tǒng)計學分析。

10、
　　結果：所有人群早期都呈現(xiàn)快速血流相分布，隨后小腦區(qū)域PIB快速洗脫；40分鐘后不同人群PIB分布出現(xiàn)差異。所有AD及4例MCI的額葉、外側顳葉、后扣帶回及楔前葉PIB滯留明顯，而正常對照組的相關區(qū)域PIB滯留量較少。正常人群的皮質(zhì)功能區(qū)與小腦比值SUVR曲線顯示呈下降趨勢，而AD患者與小腦的SUYR比值提示30min后曲線呈上升趨勢。PIB對AD診斷的敏感度為100％，而FDG為84.6％；正常對照組PIB與FDG診斷的具有

11、一致性。但對aMCI的判斷上有較大的差異，6例aMCI的FDG無明顯特異性的改變而不能判斷，而PIB有4例呈類AD表現(xiàn)。其他3例因進行性核上性麻痹、額顳葉癡呆、血管性癡呆無淀粉樣蛋白沉積呈陰性表現(xiàn)，F(xiàn)DG有不同程度的改變。與正常對照組比較，AD組的額葉、外側顳葉、頂葉、前后扣帶回、楔前葉、基底節(jié)區(qū)域的PIB滯留量增加，內(nèi)側顳葉無增加(p<0.001，uncorrected，K≥150像素)；aMCI組的額葉、外側顳葉、后扣帶回、楔前葉、