阿爾茨海默病分子探針11C-DPOD的制備及臨床前期應(yīng)用研究.pdf

1、第一部分腦β-淀粉樣蛋白的PET顯像藥物11C-DPOD的放射性制備及質(zhì)控標準的建立
　　目的:研究腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的PET顯像劑11C-DPOD（[N-甲基-11C]-3，5-二苯基-1，2，4-苯并噻唑）的制備路線，并對其進行質(zhì)量控制。方法:使用11C-三氟甲基磺酰甲烷(11C-Tri flat e-CH3)和2mg自制DPOD前體（溶于0.1ml丁酮中，搖勻后裝于3ml的特制密閉反應(yīng)瓶中，置于-20℃）反應(yīng)，在80℃水浴中

2、對前體進行甲基化反應(yīng)并完成11C標記。反應(yīng)后的液體加入5ml注射用水稀釋，過活化的固相C18柱除去雜質(zhì)，再用0.5ml乙醇洗脫保留在柱上的產(chǎn)品。經(jīng)無菌注射水稀釋和0.22μm的微孔無菌濾膜過濾，得澄清11C-DPOD乙醇水溶液。結(jié)果:11C-DPOD注射液為無色澄清透明液體，pH為7.0，含10％的乙醇，放射性化學(xué)純度＞98％，產(chǎn)率10-15％。生物學(xué)質(zhì)控亦符合正電子放射性藥物質(zhì)量要求。結(jié)論:正電子核素11C標記的DPOD在方法學(xué)上是可

3、行的，合成11C-DPOD注射液符合進一步的動物或人體探索性研究要求。
　　第二部分11C-DPOD安全性及在小鼠體內(nèi)的分布、藥物代謝的研究
　　目的:研究11C-DPOD在動物體內(nèi)的毒性安全性、藥物吸收、分布和清除，尋找合適的PET/CT圖像處理方法。方法:尾靜脈注射11C-DPOD于正常小鼠體內(nèi)，觀察小鼠的急性毒性，并且飼養(yǎng)一周后，與正常對照組小鼠取主要器官進行病理分析，隨后尾靜脈注射11C-DPOD于轉(zhuǎn)基因小鼠和正常老

4、齡小鼠進行動態(tài)顯像分析，觀察腦內(nèi)及體內(nèi)放射性分布狀況。數(shù)據(jù)通過Stata10.0軟件分析，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:11C-DPOD在正常小鼠與對照組小鼠主要器官病理分析未見明顯異常，在轉(zhuǎn)基因小鼠及正常老齡小鼠腦內(nèi)迅速清除，AD小鼠和正常老齡小鼠體內(nèi)顯像無差別，統(tǒng)計學(xué)差異不顯著。結(jié)論:11C-DPOD作為一種安全的放射性顯像劑可以快速在轉(zhuǎn)基因型癡呆小鼠腦內(nèi)分布及清除。
　　第三部分11C-DPOD在靈長類動物（猴）腦內(nèi)的分布

5、及代謝的研究
　　目的:探討11C-DPOD在正常猴腦內(nèi)的代謝情況，比較11C-DPOD與11C-PIB在正常猴腦內(nèi)分布特點。方法:選擇2組正常老年食蟹猴，動態(tài)采集模式(Listmode)行食蟹猴腦PET顯像。2名核醫(yī)學(xué)醫(yī)師視覺分析猴腦內(nèi)DPOD的圖像，總結(jié)不同時期分布特點。感興趣區(qū)(ROI)方法勾畫大腦皮層各葉和功能核團，得出各腦區(qū)不同時間點的SUVmean值。以容積分布比值(Distribution Volume Ratios

6、,DVR)判斷各臟器的放射性分布狀況。將計算得到的2組腦區(qū)/小腦比值進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果:動態(tài)曲線圖表明11C-DPOD能夠快速通過血腦屏障，且能從健康腦組織中很快洗脫;兩種顯像劑經(jīng)過重建40-60min圖像后，各個腦區(qū)占全腦的DVR值無明顯差別(P＞0.05)。結(jié)論:11C-DPOD能夠在食蟹猴腦內(nèi)快速洗脫，與11C-PIB相比，在正常食蟹猴腦內(nèi)分布無明顯區(qū)別。
　　本研究論文可以得到以下結(jié)論:
　　1.通過親核取代反應(yīng)制

7、備11C標記化合物:11C-DPOD，放化純度＞98％，體外穩(wěn)定性好，主要質(zhì)量控制指標達到要求，可滿足進一步探索性實驗的要求。
　　2.靜脈注射11C-DPOD在正常小鼠及雄性獼猴體內(nèi)呈現(xiàn)快速攝取快速清除的特性，11C-DPOD在正常老齡小鼠及轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在正常獼猴體內(nèi)通過膽囊及肝臟排泄。
　　3.靜脈注射11C-DPOD及11C-PIB于正常老齡食蟹猴腦內(nèi)，得出2種藥物均可以在食蟹猴腦內(nèi)迅速清除，大