獸用氟喹諾酮類抗菌藥的合成研究.pdf

1、鹽酸二氟沙星和甲磺酸達(dá)氟沙星是兩種新型的獸用第三代喹諾酮類藥物，該類藥物具有抗菌譜廣，腦屏障穿透能力強(qiáng)等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于治療敏感細(xì)菌等引起的畜禽感染。本文以國(guó)內(nèi)易得原料為主，設(shè)計(jì)研究了鹽酸二氟沙星和甲磺酸達(dá)氟沙星的合成新工藝，并對(duì)合成的產(chǎn)物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。 結(jié)果表明：以二氯氟苯和乙酰氯為起始原料合成鹽酸二氟沙星，歷經(jīng)酯化反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)及成鹽反應(yīng)等步驟，生成產(chǎn)品收率為36.2％，利用紅外光譜、紫外光譜

2、、液相色譜及元素分析等手段表征了產(chǎn)物，確定為目標(biāo)產(chǎn)物，純度為99.08％，達(dá)到了制劑原料藥純度標(biāo)準(zhǔn)。 實(shí)驗(yàn)確定了反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、原料配比及溶劑等影響產(chǎn)品收率及純度的因素。在合成2，4-二氯-5-氟苯乙酮的反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間為3h，碳酸二甲酯(體積)與2，4-二氯-5-氟苯乙酮(質(zhì)量)配比為7:1；在烯胺酮酯的合成中，溶劑醋酐的加入量(體積)與反應(yīng)物(質(zhì)量)配比為5:3；在關(guān)環(huán)反應(yīng)中，溶劑DMF的加入量(體積)與烯胺酮酯(質(zhì)量)

3、配比為5:1，反應(yīng)時(shí)間為30 min；在兩步法水解反應(yīng)中，兩步的反應(yīng)溫度分別為90-100℃和80℃；在二氟沙星的合成過(guò)程中，選擇DMSO作為溶劑收率最高，控制DMSO(體積)與反應(yīng)物雙氟羧酸(質(zhì)量)比為5:1，雙氟羧酸(質(zhì)量)與N-甲基哌嗪(體積)比為2:3，反應(yīng)收率達(dá)到最大。 甲磺酸達(dá)氟沙星的合成中，以4-羥基-L-脯氨酸和對(duì)甲苯磺酰氯為起始原料，經(jīng)歷N-磺?；Ⅳ然€原、羥基磺?；h(huán)化及去N-磺?；确磻?yīng)后合成了產(chǎn)物，產(chǎn)

4、品的收率為36.0％。合成中間體(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚烷氫溴酸鹽的反應(yīng)收率為50.0％。利用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜等方法表征了產(chǎn)物，確定為目標(biāo)產(chǎn)物甲磺酸達(dá)氟沙星。 實(shí)驗(yàn)確定了溫度、時(shí)間、溶劑及原料配比等對(duì)甲磺酸達(dá)氟沙星合成中各步反應(yīng)收率的影響。在羧基還原反應(yīng)中，NaBH4和N-對(duì)甲苯磺酰-4-羥基-L-脯氨酸的物質(zhì)的量的配比為2:1，反應(yīng)溫度為0-10℃；在羥基磺?；^(guò)程中，采用

5、吡啶作為束縛劑，保持低溫反應(yīng)，可以避免(2S，4R)-1-(4-甲苯磺?；?-2-(氯甲基)-4-(4-甲苯磺酰氧基)吡咯烷的生成，將反應(yīng)物和吡啶的物質(zhì)的量的配比控制在1:3為最佳；在環(huán)化反應(yīng)過(guò)程中，使用甲胺—甲醇溶液作為反應(yīng)試劑和縛酸劑，控制甲胺和(2S，4R)-1-(4-甲苯磺?；?-2-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-4-(4-甲苯磺酰氧基)吡咯烷的物質(zhì)的量的配比略高于3:1為最佳，使用甲醇有利于產(chǎn)物提純；在達(dá)氟沙星的合成中，(1S，4