獸用抗菌藥物與細(xì)菌耐

1、濫用抗菌藥物所產(chǎn)生的后果,抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致對細(xì)菌產(chǎn)生巨大的選擇壓力（selective pressure），使那些原來只占極小比例的耐藥菌（10-6~10-9，自發(fā)突變頻率），迅速繁殖。 動(dòng)物很可能是一個(gè)蓄積耐藥細(xì)菌，并向人體傳遞耐藥細(xì)菌的儲(chǔ)蓄庫。,動(dòng)物生長促進(jìn)劑的一些常用英文名稱,1、Antimicrobial Growth Promoters, AGPs2、Antimicrobial Performance Enha

2、ngcers，APEs3、Growth-Promotion Antibiotics4、Growth-Enhancing Antibioticshttp://www.dxbzxw.com/ydfdfz/,防止產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的措施,1、臨床合理使用抗菌藥物。2、禁止抗菌藥物作為AGPs使用。,世界衛(wèi)生組織的呼吁,世界衛(wèi)生組織（WHO）于2000年在日內(nèi)瓦召開會(huì)議，提出終止或盡快結(jié)束使用與目前臨床應(yīng)用相同結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物作為AGP

3、s。,動(dòng)物使用抗菌藥物的目的,1、治療細(xì)菌感染性疾病。2、預(yù)防細(xì)菌感染性疾病的發(fā)生。3、作為飼料添加劑，以提高飼料利用率和加快動(dòng)物生長（一般能夠提高飼料利用率2%~4%，提高動(dòng)物生長率5%~10%，即被稱之為抗菌生長促進(jìn)劑AGPs）。 AGPs對動(dòng)物的作用隨著年齡的增加而明顯降低。,AGPs的可能作用原理,1、調(diào)節(jié)動(dòng)物腸道菌群，預(yù)防或抑制病原菌的感染。2、調(diào)節(jié)動(dòng)物腸道菌群，有利于飼料向合成動(dòng)物脂肪或蛋白的方向轉(zhuǎn)化。,AGPs的可

4、能作用原理,飼料（碳水化合物） 單糖丙酸 乙酸合成脂肪 丁酸,,,,,,已經(jīng)被確證具有抗菌生長促進(jìn)作用的一些藥物,一些國家和地區(qū)對獸用抗菌藥物與細(xì)菌耐藥研究的結(jié)果——丹麥,AGP名稱 化學(xué)類別

5、 用量 (kg) 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000卑霉素 寡糖類 433 1,665 2,740 67

6、0 7 91 0 阿伏帕星b 糖肽類 24,117 5,690桿菌肽c 多肽類 13,689 7,910 8,399 8,544 3,945 63卡巴多司d 喹諾酮類 10,012 1,181 1,985

7、4,153 1,803 293黃霉素 班貝霉素類 77 48 18 93 6 665 0 莫能菌素 離子載體類 4,755 5,007 4,741 3,008 935 0

8、0 奧喹多司d 喹諾酮類 22,483 16,213 13,486 17,595 28,445 9,344鹽霉素 離子載體類 213 850 759 460 113 0 0 螺旋霉素c 大環(huán)內(nèi)酯類 95 507

9、 15 3 0.3 0泰樂星c 大環(huán)內(nèi)酯類 37,111 52,275 68,350 62,009 13,148 1,827維及尼 鏈陽性菌素類亞霉素e 2,801 2,590

10、 5,055 10,644 892 0   總量 115,786 93,936 105,548 107,179 49,294 12,283 0b 1995，在丹麥禁止；1997在歐共體通過終止。c 1999在歐共體通過終止。d 1999 由于毒性在歐共體禁

11、止。e 1998在丹麥禁止， 1996在歐共體通過終止。,1995~1999年丹麥的食用動(dòng)物量a,年份 每年屠斬的動(dòng)物數(shù)量 (百萬) 家禽 牛 豬1995 113.00

12、 19.00 1996 111.50 0.79 20.53 1997 130.62 0.79 21.18 1998 129.33 0.73

13、 22.87 1999 140.12 0.70 22.53,1995~2000年間，作為AGP使用的數(shù)量的變化與來自丹麥豬、 焙烤小雞的糞腸球菌和屎腸球菌耐藥性的變化趨勢,丹麥停止使用AGP前后，對食用動(dòng)物糞便腸球菌耐藥性的影響巨大,抗菌藥物 化學(xué)類別 禁止（或限制） 禁止前

14、耐藥率% 禁止后耐藥率% 使用年份卑霉素 寡糖類 1996限制使用 卑霉素耐藥率： 卑霉素耐藥率：

15、 77.4（1996，小雞） 4.8 (2000，小雞) 由于1995 ~1996年

16、 增加使用，其耐藥率 從63.6上升到77.4泰樂星 大環(huán)內(nèi)酯類 1997~1998

17、 限制使用 紅霉素耐藥率： 紅霉素耐藥率： 90 (1995~1997，豬)  46.7（1998，豬）

18、 76.3 (1997，小雞) 28.1 (1999，豬)

19、 12.7 (2000，小雞) GRE耐藥率： GRE耐藥率：

20、 20（1995~1997，豬） 6.0%（2000，豬）阿伏帕星 糖肽類 1995 GRE耐藥率： GRE耐藥率：

21、 72.7 (1995，小雞) 5.8（2000，小雞）維及尼亞 霉素 鏈陽性菌素類 1998 維及尼亞霉素耐藥率： 維及尼亞霉素耐藥率： 66.2 (1997，小雞

22、) 33.9 (2000，小雞) 由于1995~1997增加使用，

23、 其耐藥率從27.3上升到66.2,西班牙對彎曲桿菌的調(diào)查結(jié)果表明,結(jié)論：彎曲桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率的增加，與抗菌藥物作為AGPs使用直接有正相關(guān)性，因此，政府應(yīng)該采取保守使用的政策來控制使用。,新西蘭南部腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果,1、動(dòng)物雖然僅用阿伏帕星作為AGP，但它作為糖肽類抗菌藥物，與萬古霉素具有交叉耐藥性，因此，雖然受試人群從未用過阿伏帕星，但由于傳遞獲得了阿伏帕星耐藥性，因而對萬古霉素也產(chǎn)生了耐藥性。2、從火雞、火雞飼

24、養(yǎng)員、火雞屠斬人員和附近居民的糞便分離的萬古霉素耐藥菌的分離率都非常之高，且這些人員從來沒有使用過萬古霉素。說明耐藥基因是通過動(dòng)物傳遞給人的。3、在用與不用阿伏帕星作為AGP的火雞和火雞飼養(yǎng)員糞便中分離的腸球菌的VRE，沒有顯著的差異。說明這種耐藥菌是通過傳遞獲得，而不是由于選擇壓力的緣故。4、對從不同來源分離得到的萬古霉素耐藥菌，進(jìn)行分子生物學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，其攜帶相似的vanA耐藥基因的轉(zhuǎn)座子。,比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果,1、阿

25、伏帕星耐藥菌偶爾在屎腸球菌中發(fā)現(xiàn)。2、卑霉素耐藥菌僅在圈養(yǎng)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。3、來源于焙烤小雞的屎腸球菌對泰樂星和維及尼亞霉素的耐藥率比來源于其他動(dòng)物的要高，而來源于焙烤小雞的屎腸球菌和糞腸球菌對甲基鹽霉素和桿菌肽的耐藥率都比其他動(dòng)物的要高。,比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)果,4、對氨芐西林的耐藥性主要是存在與寵物中的屎腸球菌。5、四環(huán)素耐藥菌大多存在于圈養(yǎng)動(dòng)物中，而依諾沙星僅在糞腸球菌中發(fā)現(xiàn)，但在所有的動(dòng)物中都有。6、焙烤小雞中少有對慶

26、大霉素耐藥的腸球菌，而在其他來源的細(xì)菌中其對慶大霉素的耐藥率很高 。,比利時(shí)對腸球菌的調(diào)查研究結(jié)論,1、對那些僅作為AGP使用的抗菌藥物的耐藥性，屎腸球菌的流行性比糞腸球菌要高。2、除少數(shù)情況外，圈養(yǎng)動(dòng)物中對各類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌比寵物中的要高。,美國的調(diào)查研究結(jié)果從食用維及尼亞霉素飼料的火雞中分離的屎腸球菌對共殺霉素的敏感性研究結(jié)果,1、動(dòng)物飼養(yǎng)的周期愈長，耐藥率愈高，當(dāng)飼養(yǎng)130天時(shí)，耐藥率達(dá)到100%。2、共殺霉

27、素剛剛批準(zhǔn)用于臨床，但動(dòng)物中的耐藥性應(yīng)該引起高度重視。,來自食用動(dòng)物和人的大腸艾希氏菌帶有表達(dá)CMY-2 AmpC ß-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（同一地區(qū)）——美國,1、從牛和豬中分離的377株細(xì)菌中，有59株為載有表達(dá)ß-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（對頭霉素和超廣譜頭孢菌素類耐藥），且對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其耐藥率為15.6%。2、從人中分離的1017株細(xì)菌中，有6株為載有表達(dá)ß-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒，且對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性，其

28、耐藥率為0.6%。3、用CMY-2引物可以擴(kuò)增94.8%的動(dòng)物來源的ampC基因，而人來源的ampC基因擴(kuò)增為33%?；蚪Y(jié)構(gòu)分析表明：兩者相同，且與沙門氏菌中的相同，并能夠傳遞。,來自食用動(dòng)物和人的大腸艾希氏菌帶有表達(dá)CMY-2 AmpC ß-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒（同一地區(qū)）——美國,結(jié)論： 該質(zhì)粒可以在不同細(xì)菌內(nèi)傳遞（如沙門氏菌），并可以在動(dòng)物與人之間傳遞。,從人糞便和其他來源的腸球菌及其萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的比較

29、——美國,1、從住院病人，健康志愿者、動(dòng)物、農(nóng)村沼澤地以及益生菌等不同來源的的腸球菌的耐藥性菌中都能夠檢測到萬古霉素耐藥基因vanA和vanB。2、住院病人的高達(dá)16%，而健康志愿者中僅有1個(gè)住過醫(yī)院的帶有基因vanB。3、非人源的細(xì)菌中未檢測到這些耐藥菌。,從人糞便和其他來源的腸球菌及其萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）的比較——美國,結(jié)論： 結(jié)合其他研究表明：由于美國沒有使用阿伏帕星作為AGP，因此，其VRE主要在醫(yī)院而不是在

30、環(huán)境中。這與歐洲一些國家的情況有些不同。,國外一些專家對抗菌藥物作為飼料添加劑的一些看法,1、由于大劑量使用抗生素，有可能增加病原微生物的耐藥性，1986年瑞士禁止使用抗生素作為飼料添加劑，歐洲其它國家對此進(jìn)行了廣泛爭論，其目的在于如何安全使用有促生長作用的飼用抗生素。盡管SCAN(l996)報(bào)道表明，沒有足夠證據(jù)證明飼料中使用阿伏霉素會(huì)導(dǎo)致微生物對人用抗生素萬古霉素抗藥性的增加，但1997年4月歐盟仍禁止使用阿伏霉素。經(jīng)過激烈討論，

31、瑞士于1999年禁止使用全部飼用抗生素，只允許在家禽飼料中使用抗球蟲藥。同時(shí)，歐盟禁止使用硫酸泰樂菌素、維吉尼亞霉素、桿菌膚鋅和螺旋霉素。此外還將進(jìn)一步禁止使用喹氧甲酷和卡巴氧。,國外一些專家對抗菌藥物作為飼料添加劑的一些看法,隨著即將限制或禁止使用抗菌劑(至少在某些特殊的生產(chǎn)體系中)，必須開辟新的途徑，來保護(hù)并提高畜禽健康、維持較高的生產(chǎn)性能，提高營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，這一目標(biāo)可以通過改善飼養(yǎng)環(huán)境或使用所謂前營養(yǎng)物質(zhì)(Rosen,199

32、6)如益生菌、益生素、有機(jī)酸、日糧纖維及利用率高的營養(yǎng)成分或藥用植物來實(shí)現(xiàn)。,國外一些專家對抗菌藥物作為飼料添加劑的一些看法,歐洲允許使用的飼料添加劑種類  Ａ 促生長劑（抗生素及其它；1999年1月1日禁用）B 抗氧化劑 C 著色劑D 粘著劑 E 誘食劑F 防霉劑 G 益生菌H 抗球蟲藥 I

33、 維生素及其前體J 復(fù)合酶制劑K 乳化劑、穩(wěn)定劑（例如有機(jī)酸）等L 徽量元素,國外一些專家對抗菌藥物作為飼料添加劑的一些看法,隨著歐洲各國禁用抗生素，其它國家也將效仿。因此，人們正在積極討論可替代抗生素的新策略。這主要集中在仔豬和犢牛生產(chǎn)方面。這些方案必須以最佳的管理和良好的環(huán)境衛(wèi)生為先決條件，主要有: ①適宜的溫度(犢牛和仔豬所處的小氣候)；②新鮮空氣，無賊風(fēng)；③合適的飼養(yǎng)空間，適宜的地板；④如果可能鋪上墊草；⑤降

34、低濕度，減少粉塵。,中國1990版獸藥典收載的抗菌藥物目錄,中國2000版獸藥典收載的抗菌藥物目錄,四環(huán)類： 土霉素、四環(huán)素 、 強(qiáng)力霉素、金霉素 大環(huán)內(nèi)酯類：吉他霉素 、紅霉素、泰樂菌素 氨基糖苷類：卡那霉素、慶大霉素 、 鏈霉素 、 新霉素、大觀霉素 ß-內(nèi)酰胺類：青霉素 、芐星青霉素、氨芐西林、氯唑西林、

35、 普魯卡因青霉素磺胺類： 磺胺米隆、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺 對甲氧嘧啶、磺胺甲示唑 、磺胺間甲氧嘧啶、 磺胺脒、磺胺喹惡啉、磺胺二甲氧芐嘧啶、 磺胺噻唑其他： 桿菌肽、蒽諾沙星、林可霉素、氯霉素非抗菌抗生素：鹽霉素、伊維菌素,部版標(biāo)準(zhǔn)收載的有關(guān)抗菌藥

36、物品種,四環(huán)類： 土霉素大環(huán)內(nèi)酯類：吉他霉素、磷酸泰樂菌素氨基糖苷類：慶大霉素、小諾霉素、安普霉素ß -內(nèi)酰胺類：芐星鄰氯青霉素、氨芐青霉素、氨芐 西林、海他西林磺胺類：磺胺間甲氧嘧啶、磺胺氯達(dá)嗪 沙星類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、洛美沙 星、沙拉沙星、二氟沙星、達(dá)氟沙星、其他： 甲砜霉素、諾西肽、粘菌素非

37、抗菌抗生素：馬杜霉素、阿維菌素、莫能菌素、 海南霉素、越霉素,有關(guān)抗菌藥物的進(jìn)口品種,聚醚類：馬杜霉素、鹽霉素、莫能菌素四環(huán)類：土霉素、大環(huán)內(nèi)酯類：吉他霉素、泰樂菌素氨基糖苷類：大觀霉素、安普霉素、新霉素、潮霉 素、越霉素ß -內(nèi)酰胺類：鄰氯青霉素、氨芐青霉素、頭孢噻 呋

38、鈉、氨芐西林、氯唑西林、芐星氯 唑西林、阿莫西林+克拉維酸沙星類：蒽拉霉素、蒽諾沙星磺胺類：磺胺嘧啶、磺胺喹昭啉、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺 氯吡嗪其他：伊維菌素、桿菌肽、林可霉素、黃霉素、維及尼亞 霉素、粘菌素、賽杜霉素、賽地卡霉素、阿美拉 霉素、多拉菌素,國內(nèi)現(xiàn)狀和一些建議,1、  國內(nèi)目