早產(chǎn)兒相關(guān)臨床問題的多中心流行病學(xué)研究及危重新生兒穩(wěn)定項(xiàng)目的推廣和效果評價.pdf

1、新生兒死亡率一直是衡量國民健康、社會進(jìn)步的重要指標(biāo)之一。2011年我國衛(wèi)生部官方網(wǎng)站公布的新生兒死亡率為7.8％。所有死亡新生兒中有四分之三發(fā)生在生后第一周，早產(chǎn)和低出生體重、以及和早產(chǎn)相關(guān)的各種并發(fā)癥是新生兒期死亡或致殘的主要原因之一。近二十年來，隨著我國國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療改革的推進(jìn)，我國各地區(qū)相繼建立新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(Neonatal intensive care unit，NICU)，早產(chǎn)兒尤其極低出生體重兒（Very low

2、 birth weight infant，VLBWI）的生存率較前顯著提高，但是和發(fā)達(dá)國家相比，仍存在較大差距，且存活早產(chǎn)兒中相當(dāng)部分留有各種后遺癥。因此如何進(jìn)一步降低早產(chǎn)兒的死亡率和并發(fā)癥率，改善其生存質(zhì)量已經(jīng)成為當(dāng)今圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的研究重點(diǎn)。
　　目前發(fā)達(dá)國家的新生兒臨床研究普遍采取建立多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的方式，通過大型臨床數(shù)據(jù)庫開展大樣本的流行病學(xué)調(diào)查和隨機(jī)對照試驗(yàn)，取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并進(jìn)一步調(diào)整醫(yī)療實(shí)踐行為，優(yōu)化醫(yī)療資源的利用，改善

3、醫(yī)療質(zhì)量。
　　相比發(fā)達(dá)國家，我國臨床資料的信息化管理程度還較低，缺乏成熟的全國性多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，新生兒醫(yī)學(xué)很大程度上還停留在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，缺乏循證依據(jù)。且由于我國的新生兒人群具有自己的種族、社會經(jīng)濟(jì)狀況、文化的特殊性，無法直接照搬國外的經(jīng)驗(yàn)或結(jié)論。因此建立我國早產(chǎn)兒臨床資料的數(shù)據(jù)庫和協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，開展多中心流行病學(xué)研究，具有重要的科學(xué)價值和社會意義。
　　除了死亡率和患病率的流行病學(xué)監(jiān)測以外，區(qū)域性的適宜技術(shù)推廣也是持續(xù)改善醫(yī)療質(zhì)

4、量的有力舉措。有效的適宜技術(shù)推廣可以在較短時間內(nèi)提高醫(yī)護(hù)人員的臨床思維能力和疾病處理能力，具有低成本，高效益的特點(diǎn)。
　　本課題的研究重點(diǎn)為在我國Ⅲ級NICU建立多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，針對不同胎齡和出生體重早產(chǎn)兒的救治現(xiàn)狀開展多中心流行病學(xué)研究，分析其臨床特征、近期臨床結(jié)局及疾病負(fù)擔(dān)，探討進(jìn)一步降低死亡率、改善預(yù)后的策略，并就新生兒穩(wěn)定的相關(guān)適宜技術(shù)——Acute Care of at-Risk Newborn(ACoRN)在浙江省的實(shí)

5、施進(jìn)行效果評價。
　　第一部分、VLBWI的全國性多中心流行病學(xué)研究
　　目的:
　　1.分析我國Ⅲ級NICU收治的VLBWI的人口學(xué)特征、各類并發(fā)癥的發(fā)生情況、診治經(jīng)過和近期臨床結(jié)局等。
　　2.將我國資料和發(fā)達(dá)國家的資料進(jìn)行比較，探討進(jìn)一步降低死亡率、改善臨床預(yù)后的策略。
　　方法:回顧性病例資料分析
　　1.收集2010年1月至2010年12月期間入住33家協(xié)作單位NICU的所有VLBWI的臨床

6、資料。
　　2.建立多中心協(xié)作組和臨床資料數(shù)據(jù)庫。
　　3.對VLBWI的死亡率和常見疾病患病率、近期結(jié)局和醫(yī)療負(fù)擔(dān)進(jìn)行分析。
　　4.與加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)2010年年報資料進(jìn)行死亡率和患病率的比較。
　　結(jié)果:
　　1.研究期間33家NICU收治VLBWI共2914例，其中男性1697例(58.2％)，平均出生胎齡30.1±2.3周，平均出生體重1239.9±181.1g;宮內(nèi)發(fā)育遲緩766例(26.3％

7、);超低出生體重兒占8.9％，超不成熟早產(chǎn)兒占25.6％。
　　2.患病率:經(jīng)過頭顱B超篩查的2519例中65.6％未發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)。Ⅰ度IVH303例(12.1％)，Ⅱ度IVH325例(13.0％)，Ⅲ度IVH190例(7.6％)，Ⅳ度IVH48例(1.9％)。重度IVH(Ⅲ-Ⅳ度)的發(fā)生率隨出生胎齡和體重的增加而逐漸減少。機(jī)械通氣的應(yīng)用也隨著胎齡和出生體重的增加

8、而減少。接受表面活性物質(zhì)的占39.6％。胎齡≤30周和出生體重＜1250g的人群中，50％以上需要氨茶堿興奮呼吸中樞。住院時間≥28天的VLBWI中446例(25.8％)符合BPD(Bronchopulmomary dysplasia, BPD)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中輕度285例(63.9％)，中度128例(28.7％)，重度32例(7.2％)。41.5％的BPD患兒接受產(chǎn)后皮質(zhì)激素治療。共493例VLBWI的動脈導(dǎo)管未閉(Patent duc

9、tusarteriosus，PDA)需要藥物或手術(shù)干預(yù)，其發(fā)生率在所有住院時間＞24h的VLBWI中為18.4％，且發(fā)生率隨著出生體重和胎齡的減低而增加?？诜淄春筒悸宸抑委煹谋壤謩e為15.1％和84.9％。20例在藥物治療失敗后手術(shù)結(jié)扎，另有2例未經(jīng)藥物治療直接手術(shù)。共194例VLBWI發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizingenterocolitis, NEC)，占住院時間＞24h的7.2％。NEC患兒中10.3％接受手術(shù)治

10、療。最終治愈出院的136例(70.1％)，醫(yī)院內(nèi)死亡15例(7.7％)，放棄治療43例(22.2％)。NEC組開始胃腸喂養(yǎng)的日齡中位數(shù)為2d，和未患NEC的VLBWI無差異，但達(dá)到足量喂養(yǎng)的時間顯著延遲（日齡中位數(shù)32.5d vs.24d）。糾正胎齡達(dá)32周的VLBWI中78％接受了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧etinopathy of prematurity, ROP）篩查，各期ROP的總發(fā)生率為24.5％，未檢出嚴(yán)重ROP致盲病例。23.4％

11、接受了激光手術(shù)。病原學(xué)陽性的醫(yī)院獲得性感染(Hospital acquired infection，HAI)總發(fā)生率為12.8％，其中3.1％住院期間發(fā)生2次以上HAL呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和血流感染是常見的HAI。病原學(xué)分布以G-菌最常見（276例次，61.1％），G+菌次之（111例次，24.6％），真菌65例次(14.4％)。
　　3.近期結(jié)局:住院期間死亡187例(6.4％)，其中30.5％死亡年齡＜24h，15.5％死亡年齡2

12、4～72h，13.9％死亡日齡3～7d，40.1％死亡日齡＞7d。放棄治療出院812例(27.9％)，出生當(dāng)天即放棄治療出院或死亡的VLBWI共有218例(7.5％)。隨著出生胎齡和體重的增加，死亡率逐漸下降，但出生胎齡≥35周的亞組死亡率卻顯著高于胎齡31～34周的VLBWI。其余1915例(65.7％)經(jīng)治療達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后出院。治愈出院的VLBWI平均住院費(fèi)用為40.9±30.8千元（20.4～53.2千元，中位數(shù)33.1千元），出

13、院時平均糾正胎齡37.1±2.9周，平均出院體重2076.9±470.5g。出院時66.8％體重未能達(dá)到糾正胎齡體重的第10百分位。
　　4.和加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)2010年年報資料比較:我國收治的VLBWI以胎齡28周，體重1000g以上的為主，收治的最低胎齡為24周，僅9例。各胎齡和出生體重亞組VLBWI的存活率都存在顯著差距。由于我國胎齡≤26周和體重＜750克的VLBWI存活的人數(shù)很少，因此和加拿大資料不具可比性。在胎齡≥2

14、9周和體重≥1000克的VLBWI中，我國BPD、PDA、NEC、ROP的患病率都超過了加拿大資料。
　　結(jié)論:
　　1.我國收治的VLBWI以出生體重大于1000g、胎齡28周以上的為主，ELBWI和EPI僅占很小一部分。
　　2.和發(fā)達(dá)國家相比，我國VLBWI的存活率和救治水平還存在一定差距。
　　3.我國的VLBWI有1/4未能堅持完成治療。
　　4.這是我國首次對VLBWI開展的多中心大樣本流行病學(xué)

15、研究。
　　第二部分、晚期早產(chǎn)兒的多中心流行病學(xué)研究
　　目的:
　　1.分析晚期早產(chǎn)兒（Late-preterm infant，LPI）的人口學(xué)特征、分娩方式、各種臨床問題患病率、診治經(jīng)過和臨床結(jié)局。
　　2.分析LPI/足月兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病特點(diǎn)、治療經(jīng)過、疾病負(fù)擔(dān)，對不同的疾病嚴(yán)重度評估方法進(jìn)行比較。
　　3.研究表面活性物質(zhì)治療LPI/足月兒呼吸窘迫綜合征(Respiratory distress

16、syndrome，RDS)的療效及安全性。
　　方法:
　　1.浙江省11家Ⅲ級NICU的LPI回顧性研究:回顧性收集2007年1月至12月入住浙江省11家Ⅲ級NICU的新生兒臨床資料，分析產(chǎn)科出生新生兒的胎齡分布情況、分娩方式以及NICU收治新生兒的伴發(fā)疾病、診治情況和臨床轉(zhuǎn)歸等，將LPI和足月兒的臨床資料進(jìn)行比較。
　　2.全國7家NICU所收治LPI呼吸系統(tǒng)疾病的前瞻性研究:前瞻性收集2008年11月至2009年

17、10月期間入住全國7家Ⅲ級NICU的出生胎齡≥34周，因呼吸窘迫需要CPAP或機(jī)械通氣支持的患兒的臨床資料。根據(jù)臨床癥狀和血?dú)夥治鼋Y(jié)果進(jìn)行疾病嚴(yán)重度評分。分析LPI和足月兒發(fā)生呼吸窘迫的基礎(chǔ)疾病、臨床特點(diǎn)、近期轉(zhuǎn)歸和疾病負(fù)擔(dān)，比較不同疾病嚴(yán)重度評分體系的實(shí)用價值和相關(guān)性。
　　3.全國8家NICU表面活性物質(zhì)治療LPI和足月兒RDS的前瞻性研究:2010年1月至1010年9月，出生72h內(nèi)入住8家Ⅲ級NICU的LPI/足月RDS患

18、兒納入研究。機(jī)械通氣下FiO2≥0.4才能維持PaO2≥50mmHg或SPO2＞90％的患兒給予豬肺磷脂注射液，首劑量80-150mg/kg。并按首劑劑量≥100mg/kg和＜100mg/kg分為大劑量組和小劑量組。觀察并記錄患兒的人口學(xué)信息、給藥信息，給藥前及給藥后不同時間點(diǎn)的生命體征、血?dú)夥治鼋Y(jié)果、呼吸機(jī)參數(shù)、臨床并發(fā)癥，記錄臨床轉(zhuǎn)歸、治療費(fèi)用、藥物不良事件等。通過呼吸機(jī)參數(shù)、血?dú)庵笜?biāo)的動態(tài)變化評價藥物療效。
　　結(jié)果:

19、>　　1.浙江省11家Ⅲ級NICU的LPI回顧性研究2007年1月至12月期間，納入研究的醫(yī)院共有44，362例新生兒出生，早期早產(chǎn)兒占2.7％，LPI占6.2％，總的早產(chǎn)兒出生率為8.9％。58.2％為剖宮產(chǎn)。各醫(yī)院剖宮產(chǎn)率最高75.6％，最低42.3％。LPI的剖宮產(chǎn)率為63.8％，顯著高于早期早產(chǎn)兒組(50.3％)和足月兒組(58.0％)。共10537例新生兒入住NICU，早產(chǎn)兒占33.9％，其中56.9％為LPI。LPI和足月兒

20、占總收治人數(shù)的85.4％。住院新生兒中LPI組剖宮產(chǎn)比例(63.8％)顯著高于早期早產(chǎn)兒組(50.8％)和足月兒組(52.6％)。71.3％的患兒出生72h內(nèi)入住NICU。LPI組最常見的住院原因是呼吸窘迫(n=856，42.1％)，其次為高膽紅素血癥(n=357，17.6％)和低血糖(n=176，8.7％)。LPI組中呼吸窘迫(42.1％vs.25.4％)、缺氧缺血性腦病(3.3％vs.2.4％)、顱內(nèi)出血(3.1％Vs.1.2％)和

21、低血糖(8.7％vs.2.9％)的發(fā)生率顯著高于足月兒組。LPI組引起呼吸窘迫的基礎(chǔ)疾病，最常見的是肺炎(39.5％)，其次為新生兒暫時性呼吸困難(22.5％)和RDS(19.0％)。LPI組機(jī)械通氣和CPAP支持的比例分別為15.4％和21.4％，足月兒組分別為11.0％和11.6％，兩組差異顯著。LPI組1777例(87.5％)最終完成治療，199例(9.8％)由于各種原因放棄治療，醫(yī)院內(nèi)死亡16例(0.8％)，40例(2.0％)轉(zhuǎn)

22、運(yùn)至其他醫(yī)院接受治療。其醫(yī)院內(nèi)死亡率及轉(zhuǎn)運(yùn)至外院的比例顯著高于足月兒組，完成治療率則低于足月兒組。
　　2.全國7家NICU所收治LPI呼吸系統(tǒng)疾病的前瞻性研究共503例胎齡≥34周的呼吸窘迫患兒納入研究，平均胎齡36.8±2.2周，平均體重2734.5±603.5g，男性占69.3％; LPI占49.7％。74.8％剖宮產(chǎn)出生，其中51.1％系選擇性剖宮產(chǎn)。出現(xiàn)呼吸窘迫的年齡為3.2±9.1h，入住NICU的年齡中位數(shù)為4h。L

23、PI組剖宮產(chǎn)率明顯高于足月兒組。LPI組呼吸窘迫的基礎(chǔ)疾病以RDS、新生兒暫時性呼吸困難和肺炎為主，其中RDS所占比例顯著高于足月兒組(41.6％ vs.23.7％)。足月兒組重度呼吸窘迫的比例(10.3％vs.5.2％)和SNAP-Ⅱ評分（17.1±14.2vs.14.5±13.1）顯著高于LPI組。LPI組住院時間較足月兒長，住院總費(fèi)用高，醫(yī)院內(nèi)死亡率和足月兒組沒有差異。根據(jù)入院時的呼吸評分，本研究隊(duì)列中輕中度呼吸窘迫占92.2％，

24、重度僅7.8％。重度呼吸窘迫組的平均胎齡、出生體重較輕中度組大，選擇性剖宮產(chǎn)比例最高，入住NICU時間最晚，5分鐘Apgar評分＜7分、需要?dú)夤懿骞苓M(jìn)行復(fù)蘇的比例最高。重度呼吸窘迫組的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和醫(yī)療費(fèi)用都高于其他兩組。重度呼吸窘迫組的SNAP-Ⅱ評分和最高OI值顯著高于其他兩組。SNAP-Ⅱ評分和呼吸評分呈線性相關(guān)。Logistic回歸分析提示較大胎齡、較高SNAP-Ⅱ評分、較高OI值、5分鐘Apgar評分＜7分是LPI/足

25、月兒RDS死亡的獨(dú)立危險因素。
　　3.全國8家NICU表面活性物質(zhì)治療LPI和足月兒RDS的前瞻性研究共96例患兒納入研究，男性71.9％，平均胎齡36.5±2.1周，平均體重2690.3±562.6g，LPI占59.4％，宮縮發(fā)動后的剖宮產(chǎn)占25.0％，選擇性剖宮產(chǎn)占62.5％。診斷RDS的時齡中位數(shù)為9.9h(0.2～84.2h)，胸片RDS分期為Ⅲ-Ⅳ期的65例，占67.7％。首劑豬肺磷脂注射液給藥時間為出生后13.3h(

26、0～85.5h)，首劑給藥劑量為108.5±20.2mg/kg，10.4％的患兒接受第二劑。給藥后0.5h，PaO2、SpO2較給藥前明顯上升，PaCO2、FiO2明顯下降，隨著時間延長至6h，F(xiàn)iO2進(jìn)一步下降，平均氣道壓也較前下降。給藥后0.5h，PaO2/FiO2、OI、A-aDO2、PaO2/PAO2均較給藥前明顯改善，且給藥后6h持續(xù)改善。機(jī)械通氣的中位小時數(shù)為110.5h，28.1％出現(xiàn)并發(fā)癥。住院日中位數(shù)為18.0d，住院

27、費(fèi)用中位數(shù)32.9千元。治愈出院73例(76.0％)，好轉(zhuǎn)出院17例(17.7％)，放棄治療5例(5.2％)，因并發(fā)多臟器功能衰竭而死亡1例(1.0％)。大劑量組和小劑量組首劑的給藥劑量分別為115.8±17.8mg/kg和87.9±9.6mg/kg，大劑量組給藥后6h PaO2/FiO2、 OI、A-aDO2、PaO2/PAO2的改善顯著優(yōu)于小劑量組。大劑量組機(jī)械通氣時間縮短，但不能縮短住院時間，且住院費(fèi)用、并發(fā)癥發(fā)生率、治愈或好轉(zhuǎn)率

28、和小劑量組相比并無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論:
　　1.我國NICU收治的LPI具有很高的剖宮產(chǎn)率。
　　2.和足月兒相比，LPI中因呼吸窘迫、低血糖、顱內(nèi)出血入院的比例顯著增加，其中呼吸窘迫是最突出的臨床問題。
　　3.豬肺磷脂注射液對于較大胎齡的LPI或足月兒RDS具有顯著的短期療效。
　　4.ACoRN呼吸評分是評估新生兒呼吸窘迫嚴(yán)重程度的有用的工具。
　　第三部分、危重新生兒初步穩(wěn)定適宜技術(shù)的推廣

29、和系統(tǒng)評價
　　目的:
　　1.評估浙江省經(jīng)濟(jì)相對欠發(fā)達(dá)地區(qū)的醫(yī)療資源分布情況及教學(xué)需求。
　　2.對項(xiàng)目醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行ACoRN培訓(xùn)，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估。
　　3.評估ACoRN的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)材料在中國的適用性。
　　4.評估ACoRN教學(xué)模式在中國基層醫(yī)院進(jìn)一步推廣的可行性和必要性。
　　方法:前瞻性隊(duì)列對照研究
　　1.通過問卷調(diào)查對浙江省36個縣41家Ⅱ級醫(yī)院的醫(yī)療資源和教學(xué)需求進(jìn)

30、行評估，從中選擇15家作為ACoRN培訓(xùn)的項(xiàng)目醫(yī)院。
　　2.對各家項(xiàng)目醫(yī)院進(jìn)行ACoRN培訓(xùn)。
　　3.通過5分制的Likert量表調(diào)查問卷和典型病例對學(xué)員的自信度和專業(yè)知識技能進(jìn)行評估。
　　4.通過問卷和小組討論對ACoRN教學(xué)材料和教學(xué)模式進(jìn)行評估。
　　結(jié)果:
　　1.15家項(xiàng)目醫(yī)院216名醫(yī)護(hù)人員接受ACoRN培訓(xùn)。
　　2.醫(yī)護(hù)人員處理危重新生兒的自信度由培訓(xùn)前的47.6±10.4分上升

31、至培訓(xùn)后的59.2±7.7分。所有子項(xiàng)的培訓(xùn)后得分均顯著高于培訓(xùn)前(p＜0.01)。
　　3.醫(yī)護(hù)人員的臨床知識和技能總分由培訓(xùn)前的31.5±5.1上升至培訓(xùn)后的34.7±3.5分，改善顯著（p＜0.01，效應(yīng)量=0.77）。病例A、B、C，學(xué)員培訓(xùn)后得分提高顯著;病例D的得分培訓(xùn)前后無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　4.學(xué)員對ACoRN教程和培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)模式給予了高度評價，認(rèn)為該教程符合基層醫(yī)院的需求，值得推廣。其中ACoRN的新生兒