藥物對映體的制備及應(yīng)用研究.pdf

1、手性是自然界的本質(zhì)屬性之一。手性技術(shù)是化學(xué)工業(yè)和制藥工業(yè)中的前沿學(xué)科。盡管手性化合物的不同對映體之間在理化性質(zhì)方面有許多相似的地方，但通過許多事例已經(jīng)證明，手性化合物的一對對映體進(jìn)入動(dòng)物或人體后所產(chǎn)生的作用和生物效應(yīng)是不盡相同的。當(dāng)手性藥物進(jìn)入生命體內(nèi)后，手性的生物體系和手性藥物之間存在著識別、容納和相互作用的過程，從而引起手性藥物的不同對映異構(gòu)體之間在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)差異，對受體、酶、離子通道等藥物作用靶點(diǎn)的結(jié)合差異

2、，最終產(chǎn)生不同的治療效果、副作用及毒性反應(yīng)。本論文主要是應(yīng)用高效液相色譜、液-液萃取、溶劑結(jié)晶等現(xiàn)代手性技術(shù)方法研究對映體的制備和分離，研究考察pH值、手性選擇體濃度、有機(jī)溶劑等因素對分離性能的影響，建立手性分離數(shù)學(xué)模型。重點(diǎn)研究鹽酸舍曲林、非那雄胺等制備過程中手性對映體的分離制備，得到了一些有益的結(jié)論。主要內(nèi)容如下： 采用高效液相色譜法對非那雄胺氫化物、非那雄胺、外消旋鹽酸舍曲林、順式鹽酸舍曲林四種對映體進(jìn)行色譜分離和測定，該

3、法呈良好的線性關(guān)系和重現(xiàn)性，相關(guān)系數(shù)都大于0.999?？疾炝瞬煌蛩貙τ丑w選擇性分離的影響，并結(jié)合相應(yīng)的色譜分離熱力學(xué)函數(shù)，對對映體拆分機(jī)理進(jìn)行了深入的探討。非那雄胺氫化物，外消旋鹽酸舍曲林，順式鹽酸舍曲林3個(gè)對映體在手性固定相上的分離主要受相互作用焓控制，兩對映異構(gòu)體分子與手性固定相分子之間相互作用能的差異對分離的選擇性起決定作用。建立高效液相色譜法分離測定氨酚曲馬多片中手性藥物鹽酸曲馬多和非手性藥物對乙酰氨基酚。該方法可同時(shí)測定2

4、組分含量。鹽酸曲馬多和對乙酰氨基酚分別在10.8～37.8μ·mL-1和91～318.5μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)，峰面積與其濃度呈良好的線性關(guān)系，平均回收率和RSD分別為100.3％，0.48％；99.7％，0.40％。具有簡便、快速、結(jié)果準(zhǔn)確，適用于該復(fù)方制劑的含量及溶出度測定。 以D-扁桃酸酯為手性選擇劑，研究了鹽酸舍曲林順式異構(gòu)體在水相和有機(jī)相兩相體系中的萃取分配行為，從分配系數(shù)、分離因子及分配自由能差-△（△G）三個(gè)方

5、面考察pH值、手性選擇體濃度、有機(jī)溶劑等因素對鹽酸舍曲林順式異構(gòu)體對映體萃取性能的影響。研究具有不同取代基的D-扁桃酸衍生物手性選擇體的萃取性能及手性識別規(guī)律。實(shí)驗(yàn)表明：D-扁桃酸酯與（1S，4S）鹽酸舍曲林形成非對映體復(fù)合物的穩(wěn)定性比與（1R，4R）形成的非對映體復(fù)合物大；隨著D-扁桃酸酯取代烷基鏈長的增長，分配系數(shù)和分離因子增大；隨著pH值增大，分配系數(shù)增大，而分離因子降低；同時(shí)，有機(jī)溶劑和鹽的濃度也有較大影響。 根據(jù)質(zhì)量守

6、恒定律和化學(xué)平衡原理，提出了手性藥物溶解平衡的基本規(guī)律。指出在藥物對映體混合液達(dá)到飽和時(shí)，可用下面公式表示這一平衡關(guān)系：K＝CS/CR，要使兩種手性對映體互相分離，平衡常數(shù)必須大于或小于1。 根據(jù)質(zhì)量守恒定律，對外消旋體結(jié)晶基本規(guī)律進(jìn)行了研究。指出對于外消旋體結(jié)晶體系，存在CR+βCR0=CR0，CS+βCS0=CS0，其中CR、CS分別為體系中R-和S-對映體在溶劑中溶解平衡時(shí)的溶解度，CR0和CS0分別為R-和S-對映體在外

7、消旋體中的總濃度，β定義為分配系數(shù)。同時(shí)在溶液中對映體之間存在下述平衡關(guān)系，分配常數(shù)為KR、KS，KR=CR/CR0，KS=CS/CS0。 對映體過量可用下面公式表示， 研究了有機(jī)溶劑（如乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇和四氫呋喃）、溫度等因素對外消旋鹽酸舍曲林平衡常數(shù)（K）和對映體過量（e.e.）的影響，不同的溶劑具有不同的溶解平衡常數(shù)及對映體過量。對外消旋舍曲林的拆分進(jìn)行了研究，采用動(dòng)力學(xué)控制結(jié)晶的方法研究

8、了外消旋舍曲林的工藝，得到實(shí)用有效的獲得光學(xué)純順式舍曲林的方法。通過該方法可以得到舍曲林的S異構(gòu)體，e.e值大于99％。采用正交實(shí)驗(yàn)的方法研究了反應(yīng)時(shí)間、拆分劑用量在拆分過程中對（S）-對映體的產(chǎn)率的影響。在最佳條件下，（S）-對映體的收率為36.6％。 研究了非那雄胺的合成工藝。以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸為起始原料，經(jīng)酰胺化、氧化切斷△4-雙鍵、與氨反應(yīng)閉環(huán)、然后經(jīng)Pd/C催化氫化、DDQ/BSTFA脫去1，2位氫而

9、合成非那雄胺。非那雄胺的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、差熱分析、X-射線衍射、核磁、質(zhì)譜確證。該工藝路線不需要使用文獻(xiàn)中價(jià)格較為昂貴的氧化鉑、草酰氯及毒性較大的苯亞硒酸酐及二氧六環(huán)等試劑，總收率達(dá)30.6％，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。通過設(shè)計(jì)了簡便、快捷的舍曲林合成路線。研究了鹽酸舍曲林的合成。以1-萘酚為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，甲胺胺化反應(yīng)、四氫硼鉀還原、用D-（-）扁桃酸拆分得鹽酸舍曲林。本工藝合成路線簡單，收率穩(wěn)定，原材料易得。

10、產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、差熱分析、X-射線衍射、核磁、質(zhì)譜等確證。 研究了非那雄胺的新型聚合物控制釋放微球。以新型聚碳酸酯--聚碳酸亞丙酯馬來酸酯（PPCMA）為載體，采用單乳液（O/W）溶劑揮發(fā)法制備了PPCMA-非那雄胺微球。結(jié)果表明，在優(yōu)化工藝條件下得到的微球形貌規(guī)整，表面光滑，微球平均粒徑為1-3μm，包封率達(dá)到85.76％。載藥微球的體外釋藥在pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行，PPCMA-非那雄胺微球具有明顯的緩釋特性