凋亡調(diào)控因子c-IAP1，c-IAP2和caspase3在大腸腫瘤中的表達(dá)及意義.pdf

1、背景和目的：細(xì)胞凋亡失衡與腫瘤發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。大量研究表明腫瘤發(fā)生發(fā)展不僅與癌基因的激活和抑癌基因的失活有關(guān)，還與細(xì)胞增殖和凋亡的失衡有著密切的關(guān)系。大腸癌是常見的惡性腫瘤，在歐美國(guó)家，發(fā)病率居惡性腫瘤的第二位。在我國(guó)，大腸癌發(fā)病率也居于惡性腫瘤的前列，且每年以4％的速度增加。近年來，由于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，大腸癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制研究取得了突破性進(jìn)展，從正常結(jié)、直腸上皮細(xì)胞到大腸癌細(xì)胞的演變是多步驟、多基因突變、激活的結(jié)果，其中與

2、細(xì)胞增殖和凋亡的失衡有著密切的聯(lián)系。c-IAP1，c-IAP2是人類內(nèi)源性抗凋亡蛋白IAPs家族成員之一，目前已被證實(shí)可與procasDase-9結(jié)合并抑制其的激活，間接阻止caspase-3前體、caspase-6、caspase-7的激活，從而在aaspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的源頭阻斷凋亡。c-IAP1和c-IAP2在腎、小腸、肺、肝等組織中高表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)低表達(dá)。它們?cè)谠S多腫瘤組織中表達(dá)水平增高，關(guān)于在大腸腺癌及大腸腺瘤中c-IAP

3、1和c-IAP2的表達(dá)目前還未見報(bào)道。本研究通過檢測(cè)c-IAP1，c-IAP2和Caspase-3在大腸腺癌中的表達(dá)，初步探討三者在大腸腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用以及與臨床病理的聯(lián)系。
　　 材料與方法：本研究的標(biāo)本均來自遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院病理科2002年至2004年存檔材料。收集該院外科2002年至2004年間手術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)并有完整隨訪資料的大腸腺癌標(biāo)本45例(術(shù)前均未行放療或化療)。其中男16例，女29例；年齡23～85歲

4、，中位年齡58歲，<50歲12例，≥50歲33例：直腸癌26例，結(jié)腸癌19例；按組織學(xué)分化程度分為：高分化腺癌15例，中分化腺癌21例，低分化腺癌9例：病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例。按照Dukes分期原則將大腸癌分為：A期：癌腫僅限于腸壁內(nèi)；B期：癌腫已穿透腸壁侵入漿膜層、漿膜外，但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C期：癌腫已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括早期大腸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例)；D期：癌腫已發(fā)生遠(yuǎn)隔器官的轉(zhuǎn)移(肝、肺等)，或廣泛侵入鄰近臟

5、器無法切除者。其中A、B期21例，C、D期24例。另外收集該院經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)的大腸腺瘤病例20例：同時(shí)收集外傷后手術(shù)切除的正常大腸組織和非腫瘤病人尸檢材料的大腸組織20例作為正常對(duì)照，采用免疫組織化學(xué)SP法和半定量積分法分別檢測(cè)c-IAP1，c-IAP2和Caspase-3在大腸腺癌、大腸腺瘤及正常大腸粘膜中的表達(dá)。所得的數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩個(gè)樣本率的比較、多個(gè)樣本率的比較采用x2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用計(jì)數(shù)資料列聯(lián)表的相關(guān)

6、分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為O.05。
　　 結(jié)果：
　　 1.c-IAP1在正常大腸黏膜、大腸腺瘤及大腸腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為0％、35％、64％。c-IAP2在正常大腸黏膜、大腸腺瘤及大腸腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)分別為1％、35％、66.7％。c-IAP1，c-IAP2的陽(yáng)性表達(dá)率分別在正常大腸黏膜組與大腸腺瘤組、正常大腸黏膜組與大腸腺癌組、大腸腺瘤組與大腸腺癌組之間比較均有顯著差異。caspase3在正常大腸黏膜、大腸腺瘤及大腸腺癌

7、中的陽(yáng)性表達(dá)分別為95％、65％、35.6％。caspase3的陽(yáng)性表達(dá)率分別在正常大腸黏膜組與大腸腺瘤組、正常大腸黏膜組與大腸腺癌組、大腸腺瘤組與大腸腺癌組比較均有顯著差異。
　　 2.c-IAP1，c-IAP2和Caspase3在大腸腺癌中的表達(dá)與臨床病理的關(guān)系。c-IAP1在高分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為40％，在中分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為71.4％，在低分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為89％。c-IAP2在高分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為

8、40％，在中分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為?6.2％，在低分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為89％。Caspase3在高分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為60％，在中分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為28.6％，在低分化腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率為11.1％。c-IAP1，c-IAP2和Caspase3在大腸腺癌高、中、低分化組織間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。c-IAP1，c-IAP2和Caspase3的表達(dá)率與患者的性別、年齡、病人的5年生存期、腫瘤部位、組織學(xué)類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Du

9、kes分期等因素均無關(guān)系。
　　 結(jié)論：
　　 1.c-IAP1，c-IAP2在大腸腺癌及大腸腺瘤中的陽(yáng)性表達(dá)率高于正常，并且在大腸腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率高于腺瘤，提示c-IAP1，c-IAP2可能參與了大腸腺瘤和腺癌的發(fā)生和發(fā)展，并可作為診斷和鑒別診斷大腸腫瘤的參考指標(biāo)。
　　 2.凋亡抑制蛋白c-IAP1，c-IAP2隨著大腸腺癌組織分化程度降低而表達(dá)增加，提示c-IAP1，c-IAP2可能參與了大腸癌細(xì)胞的分化

10、并在一定程度上反映大腸腺癌的惡性程度。
　　 3.在正常大腸粘膜、腺瘤及腺癌中，c-IAP1，c-IAP2的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸增高，而caspase3的表達(dá)逐漸下降，并且c-IAP1與caspase3在大腸腺癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示凋亡受阻在大腸腫瘤形成過程中起著一定的作用。
　　 4.凋亡抑制蛋白c-IAP1，c-IAP2的表達(dá)與患者的性別、年齡、5年生存率、腫瘤部位、組織學(xué)類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Dukes分期等因素均無關(guān)