厄貝沙坦聯(lián)合大黃素對高血壓大鼠腎臟的保護(hù)作用.pdf

1、目的:腎臟纖維化是高血壓病的主要并發(fā)癥之一。作為降解ECM的主要蛋白水解酶，MMPs在這個(gè)過程中起到了重要的作用。臨床上厄貝沙坦與大黃素已被廣泛應(yīng)用于治療慢性腎臟疾病。研究發(fā)現(xiàn)二者均可影響MMPs的表達(dá)，均具有減輕纖維化的腎保護(hù)作用。我們設(shè)想能否通過聯(lián)合厄貝沙坦與大黃素調(diào)節(jié)MMPs活性，從而延緩腎纖維化進(jìn)程，進(jìn)而減少終末期腎病的發(fā)病率和病死率。本課題旨在研究厄貝沙坦與大黃素對高血壓大鼠腎臟MMPs的作用，探討兩者能否延緩高血壓對腎臟結(jié)構(gòu)

2、和功能造成的損傷。 方法:60只SD大鼠隨機(jī)分成手術(shù)組48只和假手術(shù)組12只，手術(shù)組鼠制成二腎一夾(2K1C)型腎血管性高血壓動(dòng)物模型后，隨機(jī)分成高血壓組，厄貝沙坦組(50mg/kg·d)，大黃素組(80mg/kg·d)，厄貝沙坦(50mg/kg·d)與大黃素(80mg/kg·d)聯(lián)合治療組，每組各12只。假手術(shù)組及高血壓組予等量0.5％羧甲基纖維素鈉灌胃。各給藥組均用藥灌胃治療8周。實(shí)驗(yàn)前及給藥后第4、12周，測定尾動(dòng)脈收縮壓

3、。分別測定Scr、BUN濃度。免疫組化(SABC法)及RT-PCR法觀察MMP-2和TIMP-2在腎組織的表達(dá)。 [結(jié)果]五組大鼠手術(shù)前體重和基礎(chǔ)血壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4周后模型組、厄貝沙坦組、大黃素組、聯(lián)合治療組各組間血壓無明顯差異，較假手術(shù)組顯著升高(P<0.05)。12周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大黃素不具備降壓作用，厄貝沙坦組及聯(lián)合用藥組血壓下降(厄貝沙坦VS大黃素組，P<0.05)。治療前三個(gè)治療組與模型組比較，血Scr、BUN水平無明

4、顯差異(P>0.05)；治療后8周時(shí)三個(gè)治療組BUN顯著低于模型組(P<0.05)；Scr在治療組也有下降，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。免疫組化顯示MMP-2和TIMP-2在腎小球和腎小管均有表達(dá)，陽性染色主要位于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及系膜區(qū)，萎縮小管亦呈陽性。假手術(shù)組大鼠有微弱表達(dá)，模型組大鼠二者的表達(dá)較假手術(shù)組明顯增(MMP-2： 0.351±0.008 vs 0.216±0.003，TIMP-2:0.357±0.

5、009 vs 0.201±0.005，均為P<0.05)，厄貝沙坦或大黃素組較模型組改變減輕(MMP-2:0.287±0.004 vs 0.351±0.008；0.289±0.006 vs 0.351±0.008，TIMP-2:0.279±0.002 vs 0.357±0.009；0.282±0.006vs 0.357±0.009，均為P<0.05)，聯(lián)合治療組較單用藥組顯著減輕(MMP-2：0.235±0.005 vs 0.287±0

6、.004；0.235±0.005 vs 0.289±0.006，TIMP-2:0.225±0.005vs 0.279±0.002；0.225±0.005 vs 0.282±0.006，均為 P<0.05)。但MMP-2/TIMP-2的比值在模型組減少，在厄貝沙坦或大黃素組升高(0.942±0.035 vs1.029±0.028；0.942±0.035 vs 1.027±0.031，均為P<0.05)，聯(lián)合治療組較單用藥組顯著升高(1.0

7、43±0.032 vs 1.029±0.028；1.043±0.032 vs 1.027±0.031)。RT-PCR顯示MMP-2和TIMP-2在假手術(shù)組組大鼠有微弱表達(dá)，模型組大鼠二者的表達(dá)較假手術(shù)組明顯增加(MMP-2:0.88±0.02 vs 0.62±0.01，TIMP-2:0.56±0.02 vs0.214±0.01，均為P<0.05)，厄貝沙坦或大黃素組較模型組改變減輕(MMP-2：0.80±0.01 vs 0.88±0.0

8、2；0.79±0.01 vs 0.88±0.02，TIMP-2:0.40±0.04 vs 0.56±0.02；0.39±0.04 vs 0.564±0.02，均為 P<0.05)，聯(lián)合治療組較單用藥組顯著減輕(MMP-2:0.71±0.01 vs 0.80±0.01；0.71±0.01 vs 0.79±0.01，TIMP-2:0.28±0.04vs 0.40a±0.04；0.28±0.04 vs 0.39±0.04，均為 P<0.05)

9、。但MMP-2/TIMP-2的比值在模型組減少，在厄貝沙坦或大黃素組升高(1.55±0.04 vs 1.96±0.22；1.55±0.04 vs 2.01±0.21，均為 P<0.05)，聯(lián)合治療組較單用藥組顯著升高(2.51±0.15 vs 1.96±0.22；2.51±0.15 vs 2.01±0.21，均為 P<0.05)。 [結(jié)論]厄貝沙坦和大黃素能調(diào)節(jié)高血壓大鼠腎組織中MMP-2/TIMP-2表達(dá)，延緩腎臟纖維化的進(jìn)展