心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷評(píng)估、相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及數(shù)學(xué)模型構(gòu)建研究.pdf

1、背景：
　　心臟自主神經(jīng)病變通常被認(rèn)為是糖尿病比較常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確?，F(xiàn)已證實(shí)，老年人、冠心病患者、高血壓病患者及全身免疫系統(tǒng)疾病患者亦常并發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)病變。心臟自主神經(jīng)病變具有較高的患病率和發(fā)病率。
　　心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷沒有真正的金標(biāo)準(zhǔn)存在。Ewing's試驗(yàn)為半定量試驗(yàn)，被用于評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的方法。心率變異性檢測(cè)是通過記錄一定長度的心電圖，計(jì)算正常竇性心率相鄰心搏之間R-R間期的差

2、異程度來反映心率的變化，定量地反映自主神經(jīng)功能。心率變異性分析方法具有量化、簡(jiǎn)單可行、客觀、安全等優(yōu)點(diǎn)。無金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)下Bayesian方法可以評(píng)估診斷實(shí)驗(yàn)的性能（如敏感性和特異性）。然而，目前在中國人群中無金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)下Bayesian方法評(píng)估基于心率變異性標(biāo)準(zhǔn)值心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷性能研究未見報(bào)道。
　　人類復(fù)雜疾病的發(fā)病模型可認(rèn)為是多基因疾病機(jī)制，根據(jù)其復(fù)雜疾病模型，心臟自主神經(jīng)病變應(yīng)該由環(huán)境因素、遺傳因素及遺傳與環(huán)境因素交互作

3、用決定。遺傳流行病學(xué)的大量證據(jù)表明心臟自主神經(jīng)病變是遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)并鑒定了大量與心臟自主神經(jīng)病變關(guān)聯(lián)的遺傳變異。但是中國人群的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，更未見基因-環(huán)境交互作用的分析報(bào)道。
　　數(shù)學(xué)模型是使用數(shù)學(xué)語言描述和抽象事物，是關(guān)于部分現(xiàn)實(shí)世界和為一種特殊目的而作的一個(gè)抽象的、簡(jiǎn)化的結(jié)構(gòu)。數(shù)學(xué)模型在臨床中的應(yīng)用通常包括:疾病的篩查模型，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及預(yù)后模型。疾病定量評(píng)估和預(yù)測(cè)是運(yùn)用統(tǒng)計(jì)方

4、法和數(shù)學(xué)模型，通過對(duì)過去一些歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)事物未來的發(fā)展趨勢(shì)、增減速度以及可能達(dá)到的發(fā)展水平做出數(shù)量的說明，并且以數(shù)學(xué)模型來表達(dá)基本規(guī)律，對(duì)目前狀況的評(píng)估及對(duì)未來發(fā)展進(jìn)行預(yù)測(cè)。然而，目前沒有發(fā)現(xiàn)心臟自主神經(jīng)病變相關(guān)的篩查和風(fēng)險(xiǎn)數(shù)學(xué)模型構(gòu)建研究。
　　目的：
　　本研究目的:1）明確基于短程頻率心率變異性標(biāo)準(zhǔn)值的心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷價(jià)值評(píng)估;2）明確中國人群中心臟自主神經(jīng)病變相關(guān)危險(xiǎn)因素（環(huán)境、遺傳相關(guān)因素）;3）構(gòu)建

5、心臟自主神經(jīng)病變篩查模型;及4）構(gòu)建心臟自主神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)模型。
　　方法和結(jié)果：
　　建立中國人群心臟自主神經(jīng)病變樣本數(shù)據(jù)庫。以多階段抽樣方法（整群抽樣及簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣）征集2092例樣本，完成一般數(shù)據(jù)、生化檢查、糖耐量試驗(yàn)、心率變異性檢查等臨床表型數(shù)據(jù)收集，提取DNA樣本。主要基于橫斷面研究設(shè)計(jì)的有關(guān)心臟自主神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，篩查模型及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型構(gòu)建研究。
　　1)無金標(biāo)準(zhǔn)診斷試驗(yàn)下Baye

6、sian分析對(duì)心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷評(píng)估研究:該研究基于社區(qū)的大型橫斷面數(shù)據(jù)，研究人群包括2，092受試者，所有受試者完成相應(yīng)的基線數(shù)據(jù)收集和短程頻率心率變異性測(cè)試。同時(shí)我們從另一個(gè)人群中征集88名同時(shí)接受短程頻率心率變異性測(cè)試和Ewing's試驗(yàn)的受試者。首先從2092個(gè)樣本人群中選取所有的健康人（371名）明確短程頻率心率變異性各組分的參考值。在無診斷金標(biāo)準(zhǔn)情況下，應(yīng)用Bayesian方法在兩個(gè)樣本中估計(jì)基于短程頻率心率變異性檢測(cè)心臟

7、自主神經(jīng)病變?cè)\斷性能。結(jié)果顯示短程頻率心率變異性診斷模型具有很高靈敏度(＞80％)和特異性(＞80％)。非劣效性檢測(cè)表明，短程頻率心率變異性的診斷價(jià)值并不遜色于Ewing's試驗(yàn)。普通人群中心臟自主神經(jīng)病變患病率估計(jì)為14.92％。在糖尿病患者中，其患病率估計(jì)為29.17％。
　　2)中國人群心臟自主神經(jīng)病變危險(xiǎn)因素分析:在心臟自主神經(jīng)病變樣本數(shù)據(jù)庫中，基于診斷評(píng)估分析結(jié)果，分類患病人群何非患病人群;以Logistic回歸模型對(duì)收

8、集的臨床表型數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素相關(guān)分析，篩選心臟自主神經(jīng)病變環(huán)境相關(guān)危險(xiǎn)因素;將心臟自主神經(jīng)病變樣本DNA進(jìn)行SNP分型，獲取遺傳相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行基因關(guān)聯(lián)分析;在心臟自主神經(jīng)病變樣本數(shù)據(jù)庫中抽取心臟自主神經(jīng)病變患者數(shù)據(jù)進(jìn)行基因-環(huán)境交互作用分析。單因素分析顯示，14個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素與心臟自主神經(jīng)病變顯著關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。多因素Logistic回歸分析5個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素:年齡（OR=1.47，95％CI:1.22-1.69，P＜0.001，表3）

9、，心率(OR=2.41，95％CI:2.04-2.71，P＜0.001)，高血壓病病程(OR=1.24，95％CI:1.08-1.41，P＜0.05)，胰島素抵抗指數(shù)(OR=3.45，95％CI:2.12-5.82，P＜0.001)和腰圍(OR=3.60，95％CI:1.12-6.25，P＜0.001)。而在本樣本中，基因-表型分析表明所選取5個(gè)候選基因與心臟自主神經(jīng)病變無明顯關(guān)聯(lián)性，而基因-環(huán)境因素交互作用分析表明肥胖表型體重指數(shù)與S

10、AN10A(rs7375036)存在交互作用(ORGEI=5.404，95％CI:1.355-21.558，P=0.017);糖尿病與SAN10A(rs7375036)存在交互作用(ORGEI=3.453，95％CI:0.973-12.254，P=0.055);及代謝綜合征與ESR1(rs9340799)存在交互作用(ORGEI=1.505，95％CI:0.98-2.312，P=0.062)。
　　3)中國人群心臟自主神經(jīng)病變篩查

11、模型構(gòu)建:總樣本（2092例樣本）被平分為模型生成集和驗(yàn)證集。篩查模型在模型生成集中，由逐步多元Logistic回歸分析生成。最終回歸模型的變量為心臟自主神經(jīng)病變篩查模型的組成部分。篩查模型的性能在驗(yàn)證集和總樣本中進(jìn)行評(píng)估。最終的篩查模型變量包括年齡、體重指數(shù)、高血壓病和心率，這些變量與心臟自主神經(jīng)病變存在顯著相關(guān)性(P＜0.05)。模型性能分析表明，在模型的生成集和驗(yàn)證集中，其系統(tǒng)的ROC曲線下面積分別為0.726（95％CI為0.6

12、86-0.766）和0.784（95％CI為0.749-0.818）。在驗(yàn)證集中，最佳臨界分?jǐn)?shù)為6（風(fēng)險(xiǎn)積分分?jǐn)?shù)范圍是0-15），該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的敏感性，特異性和需要后續(xù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的比例分別為74.63％、67.50％和39.88％。
　　4)心臟自主神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建及對(duì)比研究:研究目的是應(yīng)用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多因素Logistic回歸模型在自然人群中構(gòu)建心臟自主神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)模型，并用比較這兩種方法所構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型的相關(guān)性能。將研

13、究樣本分為模型生成集和驗(yàn)證集。在同一模型生成集中分別應(yīng)用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和Logistic回歸模型分析構(gòu)建相應(yīng)的心臟自主神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)模型，并在相同的驗(yàn)證集進(jìn)行評(píng)估和預(yù)測(cè)性能分析。最后將這兩類風(fēng)險(xiǎn)模型的性能進(jìn)行比較。單因素分析顯示，14個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素與心臟自主神經(jīng)病變顯著關(guān)聯(lián)(P＜0.05)。Logistic回歸構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型的ROC曲線下面積為0.758（95％CI為0.724-0.793），神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)風(fēng)險(xiǎn)模型ROC曲線下面積為0.762（95％CI為

14、0.732-0.793。
　　結(jié)論:
　　研究表明1）短程頻率心率變異性參考值可應(yīng)用于心臟自主神經(jīng)病變?cè)\斷測(cè)試，并具有較高靈敏度和特異性。短程頻率心率變異性測(cè)試對(duì)心臟自主神經(jīng)病變的診斷價(jià)值不劣于傳統(tǒng)的Ewing's試驗(yàn)，可以應(yīng)用于心臟自主神經(jīng)病變的診斷，特別適合于大規(guī)模人群診斷應(yīng)用。心臟自主神經(jīng)病變?cè)谥袊巳褐芯哂休^高患病率，并在糖尿病、高血壓和代謝綜合征患者中的患病率更高。
　　2)多因素Logistic回歸分析表明

15、心臟自主神經(jīng)病變的環(huán)境相關(guān)危險(xiǎn)因素表明年齡、心率、高血壓病病程及代謝性因素（腰圍和胰島素抵抗指數(shù)）與該疾病相關(guān)。在本樣本中，基因-表型分析表明候選基因與心臟自主神經(jīng)病變無明顯的相關(guān)性，但是基因-環(huán)境交互分析表明SCN10A和ESR1基因與代謝性因素存在交互作用。
　　3)我們開發(fā)了基于一組簡(jiǎn)單變量（不需要實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)雜的臨床檢查）的心臟自主神經(jīng)病變的篩查模型。該模型是一種簡(jiǎn)單、快速、便宜、非侵入性的、可靠的篩查工具。在中國人群中