抗藥物依賴功效藥效團(tuán)模型的構(gòu)建及其虛擬篩選.pdf

1、藥物依賴是當(dāng)今世界最嚴(yán)重的社會(huì)和生物醫(yī)學(xué)問題之一。長(zhǎng)期藥物依賴不僅損害軀體健康，而且損害精神健康，特別是致其人格破壞、道德淪喪、違法犯罪。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計(jì)，截止2011年4月，全世界吸毒成癮者超過2.84億人。所以抗藥物依賴新藥的研發(fā)被越來(lái)越多的人關(guān)注，國(guó)內(nèi)外學(xué)者把更多的目光放在尋找中藥中抗藥物依賴新藥的先導(dǎo)化合物上。
　　 本論文研究的目的和意義是:我國(guó)中草藥資源豐富，我們課題組就曾深入地研究了金不換中抗藥物依賴的有效

2、成分。但目前國(guó)內(nèi)使用的戒毒中藥均為復(fù)方制劑，處方龐大，藥味多。有效成分與無(wú)效成分混雜，使質(zhì)量難以控制，這大大限制了中藥資源的利用。因此運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)方法，發(fā)現(xiàn)中藥中具有抗藥物依賴功效的有效成分具有重要的意義。本論文運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，基于多巴胺D2和D3受體構(gòu)建具有抗藥物依賴功效的藥效團(tuán)模型，再以構(gòu)建的藥效團(tuán)模型作為提問結(jié)構(gòu)，在中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(TCMD)中進(jìn)行虛擬篩選，利用分子對(duì)接技術(shù)，對(duì)篩選結(jié)果進(jìn)行了分析和評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了新的先

3、導(dǎo)化合物，為抗藥物依賴新藥的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。
　　 本論文的主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:
　　 1.采用HipHop方法分別基于多巴胺D2、D3受體拮抗劑構(gòu)建具有抗藥物依賴功效的藥效團(tuán)模型，采用受體-配體晶體復(fù)合物構(gòu)建藥效團(tuán)模型方法，基于多巴胺D3受體構(gòu)建了受體-配體復(fù)合物藥效團(tuán)模型，并分析了訓(xùn)練集同藥效團(tuán)模型的匹配情況，用測(cè)試集對(duì)藥效團(tuán)模型進(jìn)行了驗(yàn)證。證明了上述三個(gè)藥效團(tuán)模型的正確性與可靠性。最終選取D2_Ligand

4、s_06、D3_Ligands_03和3PBL_02三個(gè)藥效團(tuán)模型為最優(yōu)藥效團(tuán)模型。
　　 2.以上述三個(gè)藥效團(tuán)模型為提問結(jié)構(gòu)，在TCMD數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行虛擬篩選，三個(gè)藥效團(tuán)模型分別篩選得到1181、531、1362個(gè)化合物，依據(jù)Lipinski和Veber類藥性原則過濾掉不符合成藥性規(guī)律的化合物，分別剩下845、261、957個(gè)可以成藥的化合物。
　　 3.采用Libdock程序?qū)⑸鲜?063個(gè)可成藥的化合物與相應(yīng)的多巴胺

5、D2或者D3受體進(jìn)行快速分子對(duì)接。分別取三次對(duì)接打分值排名最靠前的50個(gè)化合物，采用Ligandfit半柔性對(duì)接方法，將上述150個(gè)分子與相對(duì)應(yīng)的受體進(jìn)行更為精確的第二次分子對(duì)接。采用Consensus Score程序?qū)Φ诙谓咏Y(jié)果進(jìn)行一致性打分，第二次對(duì)接分別得到32、16、19個(gè)化合物。
　　 4、根據(jù)Consensus值分析上述67個(gè)化合物，選取唯一的一個(gè)Consensus值為6的化合物高山黃芩素苷(Seutellarin

6、)，以及同時(shí)被多巴胺D2和D3受體拮抗劑藥效團(tuán)模型篩選命中的雙靶點(diǎn)化合物熊竹素(Kumatakenin)。使用Flexible Docking全柔性對(duì)接程序在理論上對(duì)其進(jìn)行了相互作用機(jī)理研究。發(fā)現(xiàn)高山黃芩素苷能很好地與多巴胺D2受體結(jié)合，其相互作用能為-60.587kJ·mol-1，并且結(jié)合體系穩(wěn)定，本文認(rèn)為高山黃芩素苷在理論上可以作為多巴胺D2受體拮抗劑抗藥物依賴新藥研發(fā)的先導(dǎo)化合物。另外，熊竹素也能很好地與多巴胺D2和D3受體結(jié)合，