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文檔簡介
1、單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)是結合在線粒體外膜的一種黃素蛋白酶,可分為MAO-A和MAO-B二種亞型。MAO-A主要分布在兒茶酚胺能神經(jīng)元中,可氧化5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA)和腎上腺素等單胺類物質(zhì),MAO-B主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和組胺能神經(jīng)元中,可氧化多巴胺(Dopamine,DA)、芐胺和β-苯乙胺等單胺類物質(zhì)。MAO-
2、A抑制藥物可提高神經(jīng)內(nèi)5-HT的濃度,用于治療焦慮癥和抑郁癥(Depression,DEP)。MAO-B抑制藥物可提高底部神經(jīng)中樞中DA的濃度,用于治療帕金森氏病(Parkinson's disease,PD)和阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sdisease,AD)。因此,研究MAO抑制藥物已成為治療與MAO有關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的熱點。迄今為止,MAO抑制藥物約有140種之多,但多數(shù)有嚴重的副作用。為此,本文建立了MAO抑制藥物的篩選
3、模型,并利用此模型進行了篩選研究,其主要工作及其結果如下:
1.建立了從SD雄性大鼠肝臟制備MAO的方法。
2.采用紫外分光光度法,建立和優(yōu)化了MAO抑制藥物的體外篩選模型。
3.經(jīng)實驗確定了體外篩選模型的條件為:在溫度37℃、酶預孵育時間20 min和反應時間60 min下,測定MAO-A活性最佳條件為100 mmol/L磷酸鉀緩沖液(pH7.4),MAO和底物5-HT的終濃度分別為0.40 mg/mL和
4、5mmol/L;測定MAO-B活性最佳條件為100 mmol/L磷酸鉀緩沖液(pH7.6),MAO和底物芐胺的終濃度為0.15 mg/mL和2mmol/L。
4.采用MAO體外篩選模型,篩選設計合成化合物12個的實驗結果表明多數(shù)化合物具有抑制MAO的作用,對MAO-A的作用優(yōu)于MAO-B。其中化合物10的抑制作用最明顯,即對MAO-A和MAO-B的IC50值分別為39.773μmol/L和92.399μmol/L。
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