超早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)腦出血血腫擴(kuò)大、血漿MMp-9及神經(jīng)功能的影響.pdf

1、腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)急癥，其病死率和致殘率居所有卒中類(lèi)型的首位。目前，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)上確切有效的治療方法改善腦出血患者的神經(jīng)功能，給社會(huì)和患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，腦出血后病理生理過(guò)程主要包括血腫形成、血腫擴(kuò)大和血腫周?chē)[3個(gè)階段。腦出血后血腫擴(kuò)大、血腫周?chē)[是影響患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要因素，血壓升高尤其是收縮壓升高與血腫增大及腦水腫均有密切關(guān)系。腦出血

2、后血壓升高非常普遍，對(duì)早期急劇升高的血壓進(jìn)行調(diào)控是臨床干預(yù)的重點(diǎn)。
　　2013年05月公布的急性腦出血強(qiáng)化降低血壓試驗(yàn)(INTERACT-2)，90天后主要轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)指標(biāo)（死亡或嚴(yán)重殘疾患者的比例）顯示差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因除了開(kāi)始治療的時(shí)間較長(zhǎng)（發(fā)病6小時(shí)內(nèi)）、病例納入排除標(biāo)準(zhǔn)及降壓藥物的選擇以外，腦出血后腦損傷的其他病理生理機(jī)制如血腫周?chē)[、血腦屏障破壞、炎癥介質(zhì)上調(diào)等也會(huì)對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生重要影響?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matr

3、ixmetalloproteinase9，MMP9)在腦出血后炎癥反應(yīng)、血腫周?chē)[形成過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。MMP-9與腦出血后血腫擴(kuò)大是否相關(guān)，強(qiáng)化降壓治療是否影響MMP-9的表達(dá)，此類(lèi)研究目前還不多見(jiàn)。
　　本研究以靜脈點(diǎn)滴硝酸甘油作為主要降壓藥物，使患者收縮壓1小時(shí)內(nèi)控制在130～140mmHg水平并維持24小時(shí)，通過(guò)觀察超早期（發(fā)病4小時(shí)內(nèi)）強(qiáng)化降壓治療對(duì)基底節(jié)區(qū)腦出血患者血腫擴(kuò)大、血漿MMP-9水平、腦水腫和神經(jīng)功能的

4、影響，探討基底節(jié)區(qū)腦出血超早期強(qiáng)化降壓治療90天后的臨床結(jié)局及其臨床獲益的可能機(jī)制。
　　目的:探討超早期強(qiáng)化降壓治療對(duì)基底節(jié)區(qū)腦出血血腫擴(kuò)大、血漿MMP-9、腦水腫和神經(jīng)功能的影響。
　　方法:本研究為前瞻性研究，由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2012年01月～2014年02月在我院神經(jīng)內(nèi)科收治的發(fā)病4小時(shí)內(nèi)入院治療的腦出血患者134例，隨機(jī)分為兩組。強(qiáng)化降壓組（1小時(shí)內(nèi)收縮壓控制在130～140mmHg）:67例，完成顱腦C

5、T檢查和治療的患者共60例，普通降壓組(1小時(shí)內(nèi)收縮壓控制在160～180mmHg):67例，完成顱腦CT檢查和治療的患者共62例，122例患者的年齡、性別等基線資料差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18歲以上;所有患者均符合中國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT證實(shí)為急性自發(fā)性基底節(jié)、丘腦出血;NIHSS評(píng)分≥4分;入院后間隔至少5分鐘測(cè)收縮壓，2次收縮壓≥160mmHg且≤220mmHg;發(fā)病至開(kāi)始強(qiáng)化降壓治療

6、時(shí)間＜4h;出血量＜30ml或出血量＞30ml不同意手術(shù)者且＜60ml。排除標(biāo)準(zhǔn):有明確證據(jù)提示腦出血繼發(fā)于腦內(nèi)異常結(jié)構(gòu)如腫瘤、腦動(dòng)靜脈血管畸形或繼發(fā)于外傷、梗死后出血、溶栓后出血;嚴(yán)重的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄;此前30d內(nèi)有缺血性卒中;繼發(fā)腦室出血，一側(cè)側(cè)腦室全部積血或兩側(cè)側(cè)腦室積血1/2以上者;凝血功能障礙者;血小板計(jì)數(shù)少于50×109/L;對(duì)硝酸甘油過(guò)敏;計(jì)劃行外科手術(shù)者;病情較重，入院后24小時(shí)很可能死亡，或者深昏迷;患者或家屬不同意入組

7、者。
　　(1)強(qiáng)化降壓組采用靜脈點(diǎn)滴硝酸甘油，濃度為40ug/ml，開(kāi)始劑量為5ug/min，每3～5分鐘增加5ug/min，在20ug/min時(shí)以10～20ug/min遞增，在1小時(shí)內(nèi)使收縮壓控制在130～140mmHg水平，并維持24小時(shí)。普通降壓組如果收縮壓＜180mmHg則不予降壓藥物，否則通過(guò)靜脈點(diǎn)滴硝酸甘油，在1小時(shí)內(nèi)使收縮壓＜180mmHg，收縮壓低于160mmHg時(shí)停止或調(diào)整滴速使收縮壓控制在160～180mmH

8、g水平，并維持24小時(shí)。患者入院后即刻行心電監(jiān)測(cè)，連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，血壓達(dá)標(biāo)前每5min監(jiān)測(cè)1次，血壓達(dá)標(biāo)后每15min監(jiān)測(cè)1次。降壓治療過(guò)程中觀察心電圖改變，有無(wú)頭痛、頭暈、胸悶、心慌、胸痛等癥狀。兩組患者治療24h后參照2011年中國(guó)急性腦出血治療指南標(biāo)準(zhǔn)，改用口服或鼻飼管注入依那普利或非洛地平等藥物，血壓維持在160/90mmHg。
　　(2)神經(jīng)功能評(píng)分，在降壓治療前、治療后24h、14d行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHS

9、S)評(píng)分，患者住院不滿(mǎn)14天時(shí)，取住院第13天、12天的NIHSS評(píng)分代替或隨訪評(píng)分。出院后第4周電話或門(mén)診隨訪，治療后第90天門(mén)診或上門(mén)隨訪，行改良Rankin量表(mRS)評(píng)分，mRS評(píng)分為0～2分為輕中度以下殘疾，mRS評(píng)分為3～5分為中重度殘疾，死亡評(píng)分為6分。
　　(3)顱腦CT檢查，患者入院時(shí)、病情加重或入院后24h、5d行頭顱CT檢查，由兩位以上神經(jīng)內(nèi)科或影像科醫(yī)師（對(duì)患者分組及治療經(jīng)過(guò)不知情）完成閱片，計(jì)算腦出血血

10、腫量和水腫量?；颊呷朐汉?d強(qiáng)化降壓組完成顱腦CT檢查60例，普通降壓組完成62例。患者如果在入院24h時(shí)未行顱腦CT檢查，取距24h時(shí)間點(diǎn)最近的一次顱腦CT代替（不能超過(guò)入院后48小時(shí)），如果在第5d時(shí)未行顱腦CT檢查，取距5d時(shí)間點(diǎn)最近的一次顱腦CT代替（不能超過(guò)入院后第6天）。血腫量計(jì)算方法:血腫量=1/2(A×B×C×D)。A:血腫截面積最大的層面上最長(zhǎng)的血腫長(zhǎng)徑(cm)。B:同一血腫截面上與A線垂直的最大寬徑(cm)。C:血腫

11、層面數(shù)。D:CT掃描層厚(cm)。病灶量計(jì)算方法:病灶量代表病灶的體積，即血腫周?chē)[外緣波及的范圍，同上取病灶最大層面的長(zhǎng)徑和寬徑，層面數(shù)為整個(gè)病灶包括水腫波及到的層面數(shù)，應(yīng)用上述公式可估算病灶量。水腫量計(jì)算方法:水腫量代表血腫周?chē)M織的水腫體積，近似為病灶量減去血腫量。血腫擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn):參照Kazui標(biāo)準(zhǔn)，先后兩次顱腦CT掃描計(jì)算的血腫量分別為V1和V2，如果即V2/V1≥1.4或V2-V1≥12.5ml為血腫擴(kuò)大。
　　(4)血

12、漿MMP-9水平的測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，操作按ELISA試劑盒（美國(guó)R&D Systems公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行?；颊哐簶?biāo)本在治療前、治療后第5天采集兩次。抽取靜脈血2～3ml，肝素抗凝，標(biāo)本采集后于30分鐘內(nèi)1000g離心15分鐘，提取上清液（血漿）置于-80℃冰箱保存，成批檢測(cè)。
　　(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料如果為正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，如果

13、為偏態(tài)分布，用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)(P25，P75)表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　(1)強(qiáng)化降壓組患者治療1小時(shí)后平均收縮壓為145.35±10.54mmHg(46.7％患者收縮壓維持在130～140mmHg)與普通降壓組平均收縮壓163.08±9.96mmHg（74.2％患者收縮壓維持在160～180mmHg）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t

14、=-9.552，P=0.000）。強(qiáng)化降壓組患者治療24小時(shí)后平均收縮壓為139.77±8.40mmHg（70.0％患者收縮壓達(dá)標(biāo)），與普通降壓組平均收縮壓160.05±10.64mmHg（69.4％患者收縮壓達(dá)標(biāo)）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-11.668，P=0.000）。兩組患者無(wú)腦梗塞及其他卒中發(fā)生，無(wú)嚴(yán)重低血壓反應(yīng)。
　　(2)治療后24h時(shí)兩組NIHSS評(píng)分中位數(shù)為10.0(8.0,12.8)分、10.5(8.0，14

15、.0)分，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.524，P=0.600），提示超早期強(qiáng)化降壓治療安全能耐受。治療后14d強(qiáng)化降壓組NIHSS評(píng)分中位數(shù)為5.5(3.0，10.0)分，明顯低于普通降壓組8.0(5.0，12.0)分（Z=-2.140，P=0.032），提示超早期強(qiáng)化降壓治療能改善腦出血患者早期的神經(jīng)功能。治療后90d兩組各有1例患者失訪，強(qiáng)化降壓組評(píng)分為中重度殘疾或死亡患者（mRS評(píng)分為3～6分）的比例(22.03％，13/59

16、)明顯低于普通降壓組(39.34％，24/61)(x2=4.214，P=0.040)，提示超早期強(qiáng)化降壓治療能改善基底節(jié)區(qū)腦出血患者治療后90天的生活自理能力。
　　(3)強(qiáng)化降壓組治療后24h時(shí)血腫量明顯小于普通降壓組(12.23±7.01ml，14.66±6.22ml，t=-2.022，P=0.045)，血腫擴(kuò)大患者比例明顯少于普通降壓組（8.33％，24.19％，x2=5.596，P=0.018），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，強(qiáng)化降壓

17、組治療后5d水腫量明顯小于普通降壓組(5.01±4.18ml，7.26±6.23ml，t=-2.339，P=0.021)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示超早期強(qiáng)化降壓治療能夠緩解基底節(jié)區(qū)腦出血治療24h后的血腫擴(kuò)大，減輕發(fā)病后5d血腫周?chē)X組織的水腫程度。
　　結(jié)論:
　　(1)超早期（發(fā)病4小時(shí)內(nèi)）基底節(jié)區(qū)腦出血靜脈點(diǎn)滴硝酸甘油能夠快速安全有效降低并控制血壓。
　　(2)超早期（發(fā)病4小時(shí)內(nèi)）強(qiáng)化降壓治療能緩解基底節(jié)區(qū)腦出血