基于水飛薊賓藥物設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、水飛薊素是從水飛薊的種子種提取出來(lái)的一種黃酮木質(zhì)素類混合物，其包括水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊亭等成分，其中水飛薊賓的含量最高。水飛薊賓是由等比例水飛薊賓A和水飛薊賓B構(gòu)成的兩個(gè)非對(duì)映體混合物，研究表明水飛薊賓具有很好的保肝作用，被稱為“天然的保肝藥物”。在動(dòng)物研究中，沒(méi)有明顯的慢性毒副作用。近些年來(lái)的研究顯示，水飛薊賓還具有很好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤作用和分子機(jī)制研究都取得了明顯的進(jìn)展。此外研究還表明，水飛薊賓對(duì)于前列腺癌、皮膚癌、膀

2、胱癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌和宮頸癌等均具有抑制作用。由于其廣泛的藥理活性，對(duì)水飛薊賓的結(jié)構(gòu)修飾和活性研究受到了很大的關(guān)注。
　　本文綜述了水飛薊賓的生物活性和結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展。本文設(shè)計(jì)合成了水飛薊賓7位和23位羥基衍生物，所合成的化合物通過(guò)1HNMR和13CNMR確證，并且測(cè)試了這些衍生物的抗氧化活性。由于水飛薊賓的水溶性差，我們?cè)O(shè)計(jì)合成了水飛薊賓的聚乙二醇化共軛物，通過(guò)這個(gè)方法來(lái)改善其水溶性，并初步測(cè)試了其抗氧化活

3、性。由于其結(jié)構(gòu)是黃酮木質(zhì)素類化合物，其黃酮部分結(jié)構(gòu)與槲皮素類似，因此我們?cè)O(shè)計(jì)合成了水飛薊賓的銅配合物，并經(jīng)過(guò)IR，1HNMR，紫外和質(zhì)譜來(lái)推測(cè)并確證其結(jié)構(gòu)，并且初步測(cè)試了銅配合物的生物活性。我們還合成了生物素修飾的水飛薊賓。此外我們還研究了DBU催化合成2，3-脫氫水飛薊賓的方法。
　　第一章綜述了水飛薊賓生物活性和結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展。
　　第二章以水飛薊賓為先導(dǎo)化合物，通過(guò)在水飛薊賓的7位，23位引入具有抗氧化活性的阿魏酸、

4、咖啡酸、沒(méi)食子酸和原兒茶酸及其衍生物，合成了12個(gè)7位酯化的衍生物和12個(gè)23位酯化的衍生物，其中21個(gè)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物。通過(guò)藥物協(xié)同原理設(shè)計(jì)的這類化合物，以期獲得活性更好的水飛薊賓衍生物。所合成的化合物經(jīng)過(guò)MS，1HNMR和13CNMR確證結(jié)構(gòu)。初步的抗氧化活性顯示，合成的衍生物具有比水飛薊賓更好的抗氧化活性。
　　第三章水飛薊賓的水溶性差，所以嚴(yán)重制約了水飛薊賓的使用。以MePEG2000與丁二酸酐反應(yīng)合成MePEG

5、2000-OOC(CH2)2COOH，選擇性與水飛薊賓的23位羥基進(jìn)行反應(yīng)和23-O-甘氨酰水飛薊賓反應(yīng)合成了兩個(gè)聚乙二醇化的水飛薊賓衍生物。產(chǎn)物經(jīng)IR,1HNMR和MS表征，確證結(jié)構(gòu)。采用酸水解-HPLC分析法測(cè)定其在酸性條件下的穩(wěn)定性。藥物PEG化后，水溶性顯著增強(qiáng)。初步的抗氧化活性測(cè)試顯示，合成的共軛物的抗氧化活性與水飛薊賓相比，水飛薊賓聚乙二醇共軛物的抗氧化活性并未受到影響。
　　第四章合成了水飛薊賓金屬銅配合物，并采用紅

6、外光譜、質(zhì)譜、紫外光譜、1HNMR測(cè)定了配合物的組成，并推測(cè)了其結(jié)構(gòu)。并且測(cè)試了其抗腫瘤和抗氧化活性，結(jié)果顯示，配合物的抗腫瘤活性和抗氧化活性均比水飛薊賓強(qiáng)。
　　第五章設(shè)計(jì)合成了生物素修飾的水飛薊賓的衍生物，并且初步研究了它們的抗腫瘤和抗氧化活性。結(jié)果顯示，所合成的生物素-水飛薊賓衍生物的抗腫瘤活性和抗氧化活性均比水飛薊賓強(qiáng)。
　　第六章2，3-脫氫水飛薊賓是水飛薊素中的成分之一，但是其含量低。研究表明2，3-脫氫水飛薊賓