水飛薊賓緩釋片劑的研究.pdf

1、水飛薊賓（silybin或silibinin，SLB）是從菊科植物水飛薊（Silybum marianum L.Gaertn）果實(shí)中提取分離得到的一種黃酮類化合物，有良好的治療高血脂癥，消除自由基，抗肝脂質(zhì)過氧化等作用，是療效確切的肝損傷修復(fù)藥。但由于其水溶性和脂溶性差，口服難以吸收、生物利用度低，因此大大限制了其臨床應(yīng)用；在眾多SLB制劑中，水飛薊賓磷脂復(fù)合物（silybin-phospholipid complex，SLC）由于能顯

2、著提高SLB的生物利用度而近年來備受關(guān)注。肝炎、高血脂等疾病均需長期治療、長期用藥，而已上市的SLB制劑多為片劑、膠囊劑等普通口服劑型，用藥次數(shù)頻繁，一般每日需給藥3次，患者用藥較為不便，并且用藥后血藥濃度起伏較大。因此本課題嘗試性的在磷脂復(fù)合物的基礎(chǔ)上，研制SLB緩釋制劑，一方面提高SLB的溶解性，增加其生物利用度，提高臨床效用；另一方面延緩藥物釋放，延長藥效，平穩(wěn)血藥濃度，減少給藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性；同時(shí)也希望實(shí)現(xiàn)SLC制劑

3、產(chǎn)品的二次開發(fā)。
　　 本文首先建立了HPLC測定腸循環(huán)液中SLB的方法，采用大鼠在體腸循環(huán)模型比較了SLB和SLC在大鼠全小腸段的吸收行為，并考察了SLC在大鼠不同腸段的吸收特性。結(jié)果表明SLB和SLC在小腸中的吸收呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，SLC的累積吸收百分率和吸收速率分別是SLB的1.71倍和2.2倍；分腸段試驗(yàn)中，SLC在各腸段（十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸）的吸收百分率和腸壁通透系數(shù)均無顯著性差異（按α=0.05，P>0.0

4、5），SLC在全腸道均有吸收。
　　 本文以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）為增溶劑，噴霧干燥乳糖（Lactose）為填充劑，采用粉末直接壓片工藝，研制了一天給藥兩次的SLB緩釋片，并使用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方工藝，進(jìn)行了體外釋放度試驗(yàn)，采用相似因子法作為釋放度數(shù)據(jù)的評價(jià)指標(biāo)。結(jié)果表明，按優(yōu)選處方制備的片劑在含0.5％Brij35的磷酸鹽緩沖液（pH7.8）中2 h釋放15％～25％，4 h釋

5、放35％～45％，8h釋放75％～85％，12 h釋放90％以上。對緩釋片的體外釋放行為進(jìn)行曲線擬合，結(jié)果表明Peppas方程能很好的描述SLB的體外釋放特性。通過Peppas方程擬合，表明釋藥機(jī)制主要為骨架溶蝕。
　　 本文考察了自制SLB緩釋片在加速試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性。結(jié)果表明本品以模擬市售包裝（鋁箔真空包裝）在RH75％，溫度40℃條件下放置3個(gè)月外觀沒有明顯變化，藥物含量以及釋放度合格。
　　 本文建立了HPLC

6、測定犬血漿中SLB的方法，該方法線性良好，回收率高，日內(nèi)、日間精密度RSD<15％。以市售SLC膠囊水林佳為參比制劑，自制緩釋片為受試試劑，進(jìn)行雙周期雙交叉實(shí)驗(yàn)，研究了SLB緩釋片Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)行為及生物利用度。結(jié)果表明，血藥濃度-時(shí)間曲線用隔室模型解析體內(nèi)配置過程符合雙室模型。與參比制劑相比，緩釋片的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和平均滯留時(shí)間（MRT）顯著延長，達(dá)峰濃度（Cmax）顯著降低，緩釋作用明顯，相對生物利用度為（75.9