高血壓早期腎臟損害的篩查及藥物干預效果與血管加壓素和一氧化氮關系的研究.pdf

1、研究背景及目的：高血壓病是我國最常見的心血管疾病,其患病率高達18.8％以上,可導致心、腦血管以及腎臟損害,是危害人類健康的主要疾病之一。隨著國內外醫(yī)學研究的不斷深入和人類對健康和生命的更高要求，對高血壓病人的診斷評價和治療觀念也不斷更新，對高血壓病人的治療目的已逐漸從防止終末事件的發(fā)生前移預防腎臟的早期損害，延緩小動脈硬化和動脈粥樣硬化性血管病變的發(fā)展，提高生命質量，延長壽命。腎臟損害是高血壓靶器官損傷的表現之一,腎臟受損后加劇高血壓

2、,形成惡性循環(huán)。微量白蛋白尿（MA）是高血壓早期腎損害的評價指標，近年來受到越來越多的重視。因此，目前國內外學者不斷探索更好的治療方案，達到有效控制高血壓和逆轉、減少其并發(fā)癥，保護靶器官。氨氯地平是一種長效二氫吡啶類鈣拮抗劑,阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離子經細胞膜的鈣離子通道進入細胞，直接舒張血管平滑肌，擴張外周小動脈，使外周阻力降低，從而達到降壓效果。口服吸收緩慢,無論白天還是夜間服用氨氯地平均能顯著降低血壓。替米沙坦是新型非肽類血

3、管緊張素Ⅱ的AT1受體拮抗劑,可以競爭性阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1結合,從而拮抗血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮、交感興奮、醛固酮分泌增多及水鈉儲留等作用,降壓效果明顯平穩(wěn),不良反應少,是一種比較理想的新型降壓藥物。目前這種藥物廣泛應用于高血壓的治療，但其對高血壓的控制率還不十分滿意。二者聯合應用的效果是否能提高我國高血壓控制率，改善MA,有待進一步研究。本研究觀察氨氯地平、替米沙坦或氨氯地平+替米沙坦3個組治療伴有MA的輕中、度高血壓病患者，

4、研究不同藥物組對血壓的影響和對MA、尿N-乙酰β-氨基葡萄糖酐酶（NAG）、尿轉鐵蛋白（TRF）的影響，并探討氨氯地平和替米沙坦對高血壓病患者血漿血管加壓素（AVP）和一氧化氮（NO）含量的影響及其與治療效果的關系，旨在為高血壓的腎臟保護治療提供新的證據，為高血壓的治療提供有效治療方案和觀察療效的指標。
　　研究方法：①高血壓病早期腎臟損害的調查：根據2005年《中國高血壓防治指南》的診斷標準,從2007年12月～2008年6月問

5、卷調查明確診斷的不合并糖尿病的原發(fā)性高血壓患者，所有在心血管內科或大內科就診的高血壓病人均可作為本研究的調查對象，經體格檢查和必要的實驗室檢查,排除繼發(fā)性高血壓患者，共計500例，其中二、三級甲等醫(yī)院心血管?？聘哐獕翰』颊哒?0％，一級及社區(qū)醫(yī)院內科內科占50％。②高血壓病患者MA篩查：對于500高血壓病患者均檢測MA，計算其陽性發(fā)生率，再從中篩選出符合本研究入選標準的患者，檢測其尿NAG和TRF。③MA的干預：符合本研究入選標準的患者

6、共計60例，正在服用降壓藥的高血壓病患者停用一切抗高血壓藥物,經過2周的洗脫期，改用研究藥物，新發(fā)病例沒有服用降壓藥的患者直接入選，患者隨機分為：氨氯地平組，替米沙坦組，氨氯地平＋替米沙坦組（氨+替組）,各組均為20例；④運用免疫法半定量測定高血壓患者治療6個月前后的MA，應用酶法和ELISA法測定治療6個月前后的尿NAG和尿TRF,采用放免法、比色法測定高血壓病患者治療6個月前后的血漿AVP和NO。
　　研究結果：①在500例輕

7、、中度高血壓病患者中均均檢測MA，結果顯示有172例患者呈陽性，占總調查例數的34.4％，其中男性患者為79例（45.93％），女性患者為93例（54.07％）；大于60歲以上的患者為97例（56.4％），小于等于60歲的患者為75例（43.6％），60歲以上患者的SBP、DBP分別和60歲以下患者SBP、DBP比較，無顯著差異（P＞0.05）。②在172例MA陽性患者中，MA的平均含量為(76.59±3.26)mg/L，其中輕度高血壓

8、患者MA的平均含量為(43.28±1.33)mg/L，中度高血壓患者MA的平均含量為(88.12±2.71)mg/L，明顯高于輕度高血壓患者，且非常差異顯著（P＜0.01），重度高血壓患者MA的平均含量為(96.37±3.68)mg/L,明顯高于輕度高血壓患者（P＜0.01）和中度高血壓患者（P＜0.05）。③對60例入選的輕中度高血壓患者，均檢測MA、尿NAG、尿TRF，其平均含量分別為(77.43±5.62)mg/L、(55.28±

9、3.57)U/L、(12.39±1.28)mg/L，MA、尿NAG、尿TRF的正常值分別為＜20mg/L、＜15U/L、＜2mg/L，60例高血壓病患者的MA、尿NAG和尿TRF均明顯高于正常值，且差異非常顯著（P＜0.01）。④氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前MA的含量分別為(77.14±4.98)mg/L、(75.38±5.84)mg/L及(79.77±6.03)mg/L；治療6個月后其含量分別為(9.69±2.81)mg/L

10、、(7.79±4.00)mg/L及(4.62±2.43)mg/L，3個組分別與治療前比較，MA含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組MA的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無顯著差異（P＞0.05）。⑤氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前尿NAG的含量分別為(53.88±3.71)U/L、(54.11±4.29)U/L及(57.85±2.72)U/L；治療6

11、個月后其含量分別為(10.11±2.43)U/L、(11.89±3.85)U/L及(9.51±3.67)U/L，3個組分別與治療前比較，尿NAG含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組尿NAG的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無顯著差異（P＞0.05）。⑥氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前尿TRF的含量分別為(11.33±1.12)mg/L、(11.27±

12、1.35)mg/L及(14.58±1.37)mg/L；治療6個月后其含量分別為(3.37±0.89)mg/L、(3.89±0.63)mg/L及(2.54±1.07)mg/L，3個組分別與治療前比較，尿TRF含量降低，并且差異非常顯著（P＜0.01）;氨+替組尿TRF的下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無顯著差異（P＞0.05）。⑦氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前收縮壓

13、（SBP）分別為(146.31±3.15)mmHg、(145.92±2.71)mmHg及(146.00±2.42)mmHg；舒張壓(DBP)分別為(93.77±2.39)mmHg、(92.54±2.68)mmHg及(94.93±1.15)mmHg。在治療6個月后，SBP分別為(126.69±1.74)mmHg、(126.08±1.52)mmHg及(102.71±2.20)mmHg；DBP分別為(80.76±1.13)mmHg、(81.0

14、0±0.80)mmHg和(76.11±1.36)mmHg，3個組分別與治療前比較，無論SBP還是DBP均明顯降低，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組患者的SBP和DBP均明顯低于氨氯地平組和替米沙坦組，并且差異顯著（P＜0.05）；氨氯地平組與替米沙坦組比較無顯著差異（P＞0.05）。⑧在治療1個月后,氨+替組血壓達標率（85％）最高，與氨氯地平組或替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組達標率（65％）和替米沙坦組達標率

15、（60％）比較無顯著差異。血壓未達標者，初始治療劑量加1/2倍，治療2個月后，血壓達標率均有明顯提高，仍是氨+替組血壓達標率最高（95％），氨氯地平組居中（75％），替米沙坦組最低（70％）。氨+替組與氨氯地平組或替米沙坦組比較差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組與替米沙坦組比較無顯著差異。血壓沒有達標者,分別把原來服用的藥物劑量加倍，治療3個月后,3組患者的血壓均達標。⑨氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組治療前血漿NO的含量分別為(12

16、.77±0.23)μmol/L、(11.68±0.35)μmol/L及(10.09±1.04)μmol/L；治療6個月后其含量分別為(18.50±2.14)μmol/L、(19.07±1.96)μmol/L及(25.47±1.84)μmol/L，3個組分別與治療前比較，NO含量均升高，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組患者NO的含量明顯高于氨氯地平組和替米沙坦組，并且差異顯著（P＜0.05）；氨氯地平組和替米沙坦組比較無顯著差異（P

17、＞0.05）。⑩氨氯地平組、替米沙坦組及氨＋替組患者治療前血漿AVP的含量分別為(34.71±4.36)ng/L、(33.07±3.77)ng/L及(35.06±4.12)ng/L；治療6個月后分別為(22.35±2.71)ng/L、(24.12±3.11)ng/L及(17.98±1.79)ng/L,3個組分別與治療前比較，AVP含量均降低，并且差異顯著（P＜0.05）。氨+替組血漿AVP的含量下降更為明顯，與氨氯地平組和替米沙坦組比較

18、差異顯著（P＜0.05），氨氯地平組和替米沙坦組組間比較無顯著差異（P＞0.05）。血漿NO與AVP含量相關分析顯示，患者血漿NO含量的升高,血漿AVP含量隨之降低，兩者之間呈顯著負相關(r=-0.49，P<0.01)。
　　研究結論：①輕、中度高血壓患者MA、尿NAG、尿TRF明顯升高，提示MA、尿NAG、尿TRF可作為高血壓早期腎臟損害的信號。②中、重度高血壓患者MA含量明顯高于輕度患者，說明MA的升高與血壓程度有關。③氨氯地

19、平組、替米沙坦組和氨+替組均能顯著降低MA、尿NAG和TRF的含量，氨+替組的效果更明顯，提示氨氯地平、替米沙坦具有明顯的改善MA，降低尿NAG和TRF保護腎臟作用。④氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組均能有效控制血壓，但氨+替組有更好的降壓效果，增加用藥劑量和延長用藥時間能更有效地控制血壓，聯合用藥治療有一定的協同作用。⑤氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組顯著降低血壓的同時均伴有血漿AVP含量降低和血漿NO含量增高，但氨+替組效果更為明顯

20、，血漿AVP和NO含量呈負相關，提示了AVP和NO失衡參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展，并且二者可作為觀察高血壓療效的指標。
　　綜上所述,輕、中度高血壓病患者MA、尿NAG、尿TRF含量明顯升高,提示MA、尿NAG、尿TRF可作為高血壓早期腎臟損害的信號。中、重度高血壓患者MA含量明顯高于輕度患者,說明MA的升高與血壓程度有關。MA的檢測是一項簡單而又無創(chuàng)的檢驗方法,定期聯合檢測高血壓患者MA的含量,對早期腎小球、腎小管的損害可提供臨床診

21、斷依據,以便早期采取綜合治療措施,這對制止或延緩高血壓患者的腎損害有重要的意義。3組藥物均可使MA、尿NAG和TRF含量降低,但聯合用藥效果更好,二者聯合在降低MA、尿NAG和TRF等方面起協同作用,能夠提供更好的腎臟保護作用。氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組均能有效控制血壓,但氨+替組有更好的降壓效果,并無嚴重不良反應,這為高血壓的有效防治提供重要的治療方法。此外,氨氯地平組、替米沙坦組和氨+替組顯著降低血壓的同時均伴有血漿AVP含量