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文檔簡介
1、脂肪族聚酯,如聚己內酯(PCL)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)等在醫(yī)藥方面具有廣泛的用途,近年來引起人們的注意。由生物相容性和可降解性的兩親性共聚物(如PEG-PCL,PCL-PEG,PCL-PLA-PEG)自組裝形成的納米粒子(膠束),近年來在藥物輸送系統(tǒng)成為一個熱點。聚合物及其制品性質對作為藥物載體的應用極其重要,包括膠束形態(tài)、大小、穩(wěn)定性、孔隙率、降解行為和水/油分配系數(shù)等等。膠束在水溶液中的穩(wěn)定性和降解行為對藥物包封率
2、、藥物的釋放行為等有很大影響。 本文合成了一系列線型和星型PEG-PCL嵌段共聚物,并研究了在水性介質中的膠束形態(tài)。分別以含有單氧基的MPEG、含有兩個羥基的PEG、含有三個羥基的3-arm PEG以及含有四個羥基4-arm PEG為大分子引發(fā)劑,在辛酸亞錫催化下,引發(fā)己酸內酯開環(huán)聚合,制得線型和星型兩親性嵌段共聚物。用核磁共振(1HNMR)和凝膠滲透色譜(GPC)對PEG-PCL的分子量和分子組成進行研究。結果表明,所得共聚物
3、得到了預期結果。 采用沉淀/溶劑揮發(fā)法制備共聚物膠束。用動態(tài)光散射(DLS)測定了共聚物的水合粒徑及其分布。結果顯示,所制備的膠束粒徑大小在15-35nm之間,屬于納米粒子,多分散指數(shù)(PDI)均小于0.4,大小均一;同一類型的PEG-PCL共聚物,隨著共聚物中疏水鏈的增大,共聚物膠束的粒徑也增大。使用原子力顯微鏡(AFM)觀察了膠束的形貌。星型共聚物與線型共聚物形成的膠束一樣具有典型的核-殼結構。但是由于星型共聚物分子的分子結
4、構與線性共聚物不同,因此形成的膠束微觀結構也有差別。線型共聚物的膠束結構較松散;星型共聚物由于親水鏈段具有共同的聯(lián)結點,其親水鏈段在疏水核外運動受限,形成太陽花(sun-flower)一樣的形態(tài),結構緊湊。1HNMR測定膠束水溶液中的結構。結果顯示在水中的1H NMR圖看到很微弱的PCL特征峰,PCL嵌段在水中呈高度的壓縮狀態(tài),為固態(tài),兩嵌段共聚物在水中自組裝形成了PCL嵌段組成的固態(tài)內核和PEG嵌段組成的水化外殼。 線型和星型
5、PEG-PCL嵌段共聚物自組裝的納米粒子在PBS溶液(pH=7.4)中,37℃下降解時間長達六個月。目前,已報道的降解行為研究主要集中在研究固體或凝膠狀態(tài)下共聚物本身。兩親性共聚物作為藥物載體時,研究其納米粒子(膠束)在水溶液中穩(wěn)定性(降解性)更有實際意義。PCL均聚物降解長達2年,由于納米粒子在水中比表面積極大,其降解行為也大不相同。用DLS,1HNMR 及GPC考察四種PEG-PCL共聚物的降解行為。在膠束狀態(tài)下,線型和星型嵌段共聚
6、物降解速度要遠遠大與膜狀或凝聚狀態(tài)。線型和星型嵌段共聚物膠束中PCL鏈段長度對降解速度有很大的影響,PCL鏈段較長的共聚物降解較慢,膠束穩(wěn)定時間也較長。整個降解過程可以分為兩個部分:最初降解階段,由于PEG的溶脹作用,水分子可以通過PEG外殼接觸和PEG連接的PCL鏈段;同時,由于PCL鏈段的疏水性和結晶性,水分子難以自由接觸PCL鏈段構成的疏水內核。水解主要發(fā)生在PEG-PCL膠束的核-殼結構的核表面,這一階段共聚物納米粒徑較穩(wěn)定,略
7、有增大。在第二階段,由于早期酯鍵的水解在PCL核產(chǎn)生了孔道和空隙,更多的CL-CL和EO-CL 酯鍵斷裂。在降解過程中,CL片段不斷產(chǎn)生并擴散進入水溶液,凝聚成不溶物。線型和星型共聚物具有不同的降解速率,這是由于它們不同的分子結構造成。 以吡喹酮(praziquantel,PZQ)為模型藥物,用沉淀/溶劑揮發(fā)法,制備PEG-PCL兩嵌段共聚載藥膠束。采用DLS測定載藥膠束的粒徑,載藥膠束的粒徑小于空白膠束。載藥量和包封率與共聚物
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