強(qiáng)化胰島素治療對(duì)2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激影響的研究.pdf

1、2型糖尿病（T2DM）發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷，目前在T2DM的治療中，如何保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗己成為研究的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外對(duì)T2DM的研究顯示，胰島β細(xì)胞功能不足及胰島素抵抗是T2DM兩大發(fā)病機(jī)制，有研究表明胰島素抵抗貫穿于T2DM始終，在糖耐量異?；蛘叱踉\的T2DM患者中可能已達(dá)到高峰，且隨著糖尿病病程的進(jìn)展，改變不明顯；而胰島β細(xì)胞功能不足則成為發(fā)病的必要條件，英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示

2、，隨著病情不斷進(jìn)展，T2DM患者胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，其原因是持續(xù)存在的胰島素抵抗加上糖毒性、脂毒性對(duì)β細(xì)胞不斷損傷。
　　 因此，要保護(hù)細(xì)胞功能、延緩β細(xì)胞功能衰竭，就必須盡早給于嚴(yán)格的血糖控制，逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的毒性損害，使其得到最大程度的恢復(fù)。但2型糖尿病強(qiáng)化降糖的作用（ACCORD）研究顯示，患者全因死亡率和心血管死亡率顯著增加，非致死性卒中和心衰均無顯著性變化，僅非致死性心肌梗死顯著下降；在2型糖尿病患者中強(qiáng)

3、化控糖對(duì)血管后果的作用（ADVANCE）研究顯示，復(fù)合主要終點(diǎn)顯著下降，主要大血管事件僅有下降趨勢(shì)，但無顯著性降低，主要微血管事件有顯著下降；退伍軍人糖尿病研究（VADT）研究顯示，大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異，甚至部分微血管病變亦無顯著差異。這些帶來降糖領(lǐng)域最大困惑：降糖干預(yù)不能獲得預(yù)期的臨床收益?
　　 UKPDS研究十年隨訪顯示：早期強(qiáng)化血糖控制可維持減輕血管并發(fā)癥的益處，還顯著減少心肌梗死發(fā)生，降低全因死亡。李延兵等研究

4、顯示對(duì)新診斷的T2DM患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，包括每日多次胰島素注射（MDⅠ）和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSⅡ），使總體血糖控制達(dá)標(biāo)，可以改善β細(xì)胞功能并達(dá)到長(zhǎng)期緩解，只需要飲食控制就能保持正常血糖。翁建平等的研究顯示，在疾病早期使用短程胰島素強(qiáng)化干預(yù)，可促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)，延緩病程進(jìn)展，使用胰島素療效優(yōu)于口服降糖藥物，且不顯著增加低血糖及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，而且胰島素治療有抗凋亡和抗氧化應(yīng)激作用，可能的機(jī)制是改善了糖脂毒性及代謝記憶。這些

5、原因尚不完全清楚，以及強(qiáng)化胰島素治療的時(shí)間多長(zhǎng)為宜亦無定論，有待深入研究。
　　 本研究基于以上研究結(jié)果，觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激影響。
　　 目的：本研究的目的是通過對(duì)初診T2DM患者強(qiáng)化胰島素治療的研究，觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM患者胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響及其機(jī)制；觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠胰島β細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制，為臨床對(duì)初診T2DM患者強(qiáng)化胰島素治療

6、提供理論依據(jù)；觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠氧化應(yīng)激的影響及其機(jī)制。
　　 方法：
　　 1.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)初診T2DM患者胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響。將128例初診T2DM患者隨機(jī)分為胰島素組（group IG）、格列齊特組（group GG）、二甲雙胍組（group DG）和吡格列酮組（group PG），在飲食及運(yùn)動(dòng)治療的基礎(chǔ)上，療程12周，分別在實(shí)驗(yàn)前后測(cè)4個(gè)實(shí)驗(yàn)組的胰島素AUC0-30min、AUC0

7、-180min和C肽AUC0-30min、AUC0-180min、Homa-β及Homa-IR，比較不同的治療方法對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗的影響。
　　 2.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠胰島β細(xì)胞凋亡的影響。將36只Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（NC組，n=12）和高脂組（HF組，n=24），對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，高脂組給予灌胃脂肪乳10天，高脂組在形成胰島素抵抗后，給大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模

8、型。將高脂組再隨機(jī)分為2個(gè)亞組，即糖尿病對(duì)照組（DC，n=12），腹腔注射生理鹽水；糖尿病胰島素治療組（DI，n=12），每日17～18時(shí)在腹部皮下注射諾和靈N2～3U/d（根據(jù)上午8時(shí)血糖，每3d調(diào)整胰島素用量，使血糖維持在NC組的水平），胰島素治療共4周。在實(shí)驗(yàn)前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治療4周末測(cè)大鼠體重（BW）、空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）、C肽（C-P），游離脂肪酸（FFA），實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別用

9、免疫組化法測(cè)大鼠胰腺組織bcl-2和bax表達(dá)，用TUNEL技術(shù)和流式細(xì)胞術(shù)測(cè)胰島β細(xì)胞凋亡率。觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠胰島β細(xì)胞凋亡的影響。
　　 3.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠氧化應(yīng)激的影響。將36只Wistar大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（NC組，n=12）和高脂組（HF組，n=24），對(duì)照組給予基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，高脂組給予高脂飼料喂養(yǎng)4周，高脂組在形成胰島素抵抗后，給高脂組大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模

10、型。將高脂組再隨機(jī)分為2個(gè)亞組，即糖尿病對(duì)照組（DC，n=12），腹腔注射生理鹽水；糖尿病胰島素治療組（DI，n=12），每日17～18時(shí)在腹部皮下注射諾和靈N2～3U/d（根據(jù)上午8時(shí)血糖，每3d調(diào)整胰島素用量，使血糖維持在NC組的水平），胰島素治療共4周。在實(shí)驗(yàn)前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治療4周末測(cè)大鼠空腹血清胰島素FINS、血清甘油三酯（TG）、血清膽固醇（TC）、FFA、胰島素敏感指數(shù)（ISI），實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)大鼠

11、血清及肝組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GSM）。觀察強(qiáng)化胰島素治療對(duì)T2DM大鼠氧化應(yīng)激的影響。
　　 結(jié)論：
　　 1.對(duì)初診的T2DM患者強(qiáng)化胰島素治療，可以恢復(fù)葡萄糖刺激的胰島素第一時(shí)相分泌，改善胰島β細(xì)胞功能，還可改善胰島素第二時(shí)相分泌，減輕胰島素抵抗。強(qiáng)化胰島素治療可作為初診T2DM患者可行的治療方案，而且比常規(guī)口服降糖藥物更具優(yōu)勢(shì)。
　　 2.強(qiáng)化胰島素治療可增