2型糖尿病胰島素治療焦點(diǎn)

1、2型糖尿病胰島素治療焦點(diǎn)— 從循證醫(yī)學(xué)到臨床實(shí)踐,主要內(nèi)容,循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展 T2DM胰島素治療焦點(diǎn) ? 早期胰島素強(qiáng)化治療的收益 ? 胰島素治療進(jìn)程 病例分享,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式強(qiáng)調(diào)——循證醫(yī)學(xué),概 述,循證醫(yī)學(xué)（Evidence-Based Medicine，EBM，港臺(tái)地區(qū)譯為證據(jù)醫(yī)學(xué)）的概念，最先出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代初的美國(guó)，此后，循證醫(yī)學(xué)的浪潮席卷了整個(gè)醫(yī)學(xué)界與全世界英國(guó)《柳葉刀》

2、把循證醫(yī)學(xué)比作“臨床科學(xué)的人類(lèi)基因組計(jì)劃”美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》則將循征醫(yī)學(xué)稱(chēng)為“震蕩與影響世界的偉大思想之一”,循證醫(yī)學(xué)的三位創(chuàng)始人,科克倫（1909-1988, 英國(guó)）,費(fèi)恩斯坦（1925-, 美國(guó)）,薩克特（1934-, 美國(guó)）,一個(gè)思想一本書(shū)三句話(huà),完善體系,發(fā)揚(yáng)光大,什么是循證醫(yī)學(xué)？,循證醫(yī)學(xué)是指認(rèn)真、明確和明智地應(yīng)用現(xiàn)有的最好證據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的愿望，對(duì)患者作出醫(yī)療決策,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與

3、循證醫(yī)學(xué)的差異,糖尿病領(lǐng)域大型循證醫(yī)學(xué)研究,2型糖尿病血糖控制的循證醫(yī)學(xué)研究,,UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD,UKPDS（英國(guó)糖尿病前瞻性研究）,20年干預(yù)性試驗(yàn)（ 1977 — 1997）1977-1991年間5,102 名新診斷T2DM患者入組 從6年到20年，平均隨訪(fǎng) 10年結(jié)果公布于 1998 EASD 巴塞羅那會(huì)議10年后期追蹤試驗(yàn) （1997 — 2007）每年隨訪(fǎng)前5年為門(mén)診隨訪(fǎng)后5年為

4、調(diào)查問(wèn)卷隨訪(fǎng)整體隨訪(fǎng)中位數(shù)為 17.0年, 范圍為 16 到 30 年,,,平均 HbAIc (%),每1000人年的校正發(fā)病率 (%),并發(fā)癥的發(fā)病率,N=4,585,*p<0.0001,HbA1c每下降1%,風(fēng)險(xiǎn)降低 *,,-1%,糖尿病相關(guān)的死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,外周血管病,相對(duì)危險(xiǎn)度,N=3642,(ns),Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–12,UKPDS: 早期控制

5、血糖達(dá)標(biāo)顯著減少糖尿病的并發(fā)癥,早期控制血糖達(dá)標(biāo)能帶來(lái)長(zhǎng)期獲益（UKPDS）,N Engl J Med 2008;359.,10年的后續(xù)追蹤試驗(yàn)顯示，盡管早期血糖控制的差別已經(jīng)消失，但微血管病變風(fēng)險(xiǎn)、新發(fā)心梗的風(fēng)險(xiǎn)、以及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然持續(xù)降低,UKPDS小結(jié)早期控制血糖達(dá)標(biāo)能使2型糖尿病患者長(zhǎng)期益處,“…從診斷開(kāi)始就應(yīng)該進(jìn)行強(qiáng)化治療使血糖控制在理想范圍并且持之以恒，從而顯著減少心梗、全因死亡、微血管病變…” ——UKPD

6、S后續(xù)隨訪(fǎng)研究,Rury R Holman et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med2008;359:1-13,,,ACCORD、ADVANCE與VADT研究目的及設(shè)計(jì),研究目的三者均為觀察接近正常的血糖控制是否能夠降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)三者均采用析因設(shè)計(jì)，ACCORD研究和VADT研究中受試者

7、隨機(jī)接受強(qiáng)化或標(biāo)準(zhǔn)的降糖、降壓和調(diào)脂治療，ADVANCE研究中，受試者隨機(jī)接受強(qiáng)化或標(biāo)準(zhǔn)的降糖、降壓治療,VADT、 ACCORD 、ADVANCE三大研究強(qiáng)化降糖達(dá)標(biāo)均沒(méi)有顯著減少大血管并發(fā)癥,P=0.04,,相似的強(qiáng)化血糖達(dá)標(biāo)的臨床研究為何得出不同的結(jié)果,如何解讀四大試驗(yàn)？,,越早強(qiáng)化 獲益越大,結(jié) 論,,,,,盡早使糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)，能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生，減輕并發(fā)癥的危害。,結(jié)論,DCCT/EDIC,UKPDS,

8、ADVANCE,ACCORD,VADT,主要內(nèi)容,循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展 T2DM胰島素治療焦點(diǎn) ? 早期胰島素強(qiáng)化治療的收益 ? 胰島素治療進(jìn)程 病例分享,胰島素做為新診斷T2DM起始治療 ——實(shí)驗(yàn)背景介紹,436例入組,,,26人不符合入選標(biāo)準(zhǔn),410例隨機(jī),,,17人拒絕參加，11人撤出,MDI n=124,CSII n=137,OH

9、A n=121,,,,排除13名，7名因副作用撤出,排除4名,排除6名,,,,失訪(fǎng)18例,失訪(fǎng)10例,失訪(fǎng)14例,,,,完成實(shí)驗(yàn)124例,完成實(shí)驗(yàn)113例,完成實(shí)驗(yàn)94例,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60,新診斷T2DM胰島素強(qiáng)化治療的收益,,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–6

10、0,患者緩解比例,緩解天數(shù),,,新診斷T2DM胰島素強(qiáng)化治療的收益,,Jianping Weng, Yanbing Li，etal. Lancet 2008; 371: 1753–60,急性胰島素反應(yīng),治療前,一年后,治療后,小結(jié),對(duì)新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行早期胰島素強(qiáng)化治療，可以 恢復(fù)并維持胰島β細(xì)胞的功能 患者達(dá)到長(zhǎng)期血糖緩解 與口服降糖藥治療相比，早期胰島素強(qiáng)化 治療可以顯出明顯優(yōu)勢(shì),,,,,,,2007中國(guó)2型糖

11、尿病防治指南指出,主要內(nèi)容,循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展 T2DM胰島素治療焦點(diǎn) ? 早期胰島素強(qiáng)化治療的收益 ? 胰島素治療進(jìn)程 病例分享,2型糖尿病以進(jìn)行性β細(xì)胞功能損傷為特征2型糖尿病診斷時(shí)，只有50%的β細(xì)胞存在功能隨著病理改變，持續(xù)地調(diào)整治療方案是必要的,2型糖尿病是一個(gè)進(jìn)展性的疾病,β細(xì)胞功能（%）,控制血糖治療的目標(biāo),保持或改進(jìn)良好的血糖控制 滿(mǎn)足基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的需求 優(yōu)化胰島素劑量

12、 提供一個(gè)令患者可接受的治療方案,,方案何時(shí)可被轉(zhuǎn)換？,沒(méi)有達(dá)到血糖目標(biāo) 經(jīng)常性的低血糖事件 病人對(duì)目前的治療方案不滿(mǎn)意（比如，體重增加） 患者正在進(jìn)行一項(xiàng)新的鍛煉方案 患者正在控制飲食,強(qiáng)化是什么？,增加服藥數(shù)量 增加服藥頻率 修正胰島素治療方案,最適合患者的生活方式和治療參考,最接近生理的胰島素給藥模式,,優(yōu)化的胰島素方案依賴(lài)于： —胰島素缺乏的類(lèi)型 （2型糖尿?。?—生活方式和治療方式

13、 的偏好 對(duì)于2型糖尿病患者，優(yōu) 化的方案會(huì)隨著病程進(jìn) 展而改變,治療方案— 以患者為中心,胰島素強(qiáng)化治療普通策略,開(kāi)始方案 強(qiáng)化方案,Light 研究,目的真實(shí)臨床狀態(tài)的縱向觀察性研究評(píng)價(jià)長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物在口服藥失效2型糖尿病患者中的有效性和安全性,Vergès B，et al. 2009 EAS

14、D Poster. Poster number 972,Light 研究,法國(guó)761個(gè)中心進(jìn)行的觀察性研究一級(jí)終點(diǎn) 評(píng)估內(nèi)科醫(yī)生起始基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的策略管理二級(jí)終點(diǎn) 血糖控制（HbA1c、FBG） 體重變化 低血糖發(fā)生率,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,流程,入選標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病患者，未使用過(guò)胰島素，

15、 年齡>40歲，口服降糖藥治療但 HbA1c>7%。,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結(jié)果 __ HbA1c變化,HbA1c變化,T0,T3,T0,T3,Glargine,Detemir,,,p<0.001,,,,,,p<0.001,,,Vergès B，et al. 2009 EASD Post

16、er. Poster number 972,%,,結(jié)果 __ FBG變化,空腹血糖下降幅度,mmo/L,Detemir,Glargine,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結(jié)果 __ 低血糖事件,低血糖發(fā)生率 事件/人/月,T0,T3,T0,T3,Detemir,Glargine,p<0.05,p<0.001,Vergès B，et

17、al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結(jié)果 __ 體重變化,Detemir,Glargine,體重變化 Kg,,治療結(jié)束時(shí)地特胰島素組體重下降0.5kg，甘精胰島素組體重?zé)o變化,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,結(jié)論,真實(shí)臨床狀態(tài)的觀察性研究提示一級(jí)/二級(jí)醫(yī)療單位的醫(yī)生都能成功起始胰島素治療應(yīng)用于基礎(chǔ)胰島素+OA

18、Ds的治療方案中一天一次地特胰島素和甘精胰島素可以提供相同的血糖控制，相似的低血糖發(fā)生率地特胰島素可以提供額外的體重獲益,Vergès B，et al. 2009 EASD Poster. Poster number 972,口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者每日注射2次或3次諾和銳® 30,楊文英等. Diabetes Care 31:852–856, 2008,1707研究-來(lái)自中國(guó)的數(shù)據(jù),1707研究,研究

19、目的：評(píng)價(jià)口服藥治療≥6個(gè)月但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)換至每日注射2次或3次諾和銳® 30的療效及安全性研究設(shè)計(jì)：為期24周、多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、平行組研究研究人群：321例T2DM患者,研究方法,療效觀察指標(biāo)：HbA1c、餐前血糖 、餐后2h血糖,n=160,n=161,,,入組標(biāo)準(zhǔn)成人T2DM患者 口服降糖藥治療≥ 6個(gè)月但血糖控制欠佳HbA1c ≥ 7.5%,安全性觀察指標(biāo)：低血糖事件的發(fā)生率及不良事

20、件情況,,諾和銳®注射3次,諾和銳®注射2次,隨機(jī)化,,根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量 治療目標(biāo): 餐前血糖<4.4 - 6.1 mmol/L,Yang wenying et al. Diabetes Care 31:852–856, 2008,BiAsp-1707,43,,患者的基線(xiàn)特征,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,HbA1c的改變情況,

21、,,日2次或3次注射諾和銳®30均可顯著降低HbA1c,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,BID TID,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,患者HbA1c 達(dá)標(biāo)率,,*不同治療方案低血糖的危險(xiǎn)沒(méi)有顯著性差異,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,

22、安全性：低血糖發(fā)生情況,研究終點(diǎn)時(shí)患者胰島素的應(yīng)用劑量（U/kg）,Yang wenying et al. Diabetes Care; 31: 852-856,胰島素分配比例：每日2次：早餐前 :晚餐前=1 : 1每日3次：早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2,1707研究結(jié)論,諾和銳®30每日2次治療是口服藥控制欠佳的2型糖尿病患者胰島素初始治療有效和安全的選擇與每日兩次注射相比，諾和銳®30每日3次注射可以

23、作為胰島素強(qiáng)化治療的方案，同時(shí)此方案并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)、胰島素劑量和體重,Yang wenying et al. Diabetes 2007;51(supp.1):2154-PO,主要內(nèi)容,循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展 T2DM胰島素治療焦點(diǎn) ? 早期胰島素強(qiáng)化治療的收益 ? 胰島素治療進(jìn)程 病例分享,病例一口服降糖藥失效患者基礎(chǔ)胰島素起始治療,病史,患者男性，55歲，糖尿病病史4年，曾使用多種磺脲類(lèi)藥物

24、，曾經(jīng)有效，但近半年來(lái)血糖始終控制不佳，空腹血糖>10mmol/L，已進(jìn)行嚴(yán)格控制飲食，現(xiàn)使用達(dá)美康160mg BID，二甲雙胍500mg TID。,查體和實(shí)驗(yàn)室檢查,體型中等，BMI 23.7Kg/m2，精神不佳，心肺無(wú)明顯異常血糖FBG：10.2mmol/LPBG ：19.3mmol/LHbA1c：9.4%F-CP：1.5nmol/L,診斷,2型糖尿病,治療經(jīng)過(guò),停用達(dá)美康及二甲雙胍，改為諾和龍tid 聯(lián)合睡前胰島素

25、NPH治療,點(diǎn) 評(píng),研究證實(shí)：磺脲類(lèi)藥物存在繼發(fā)失效磺脲類(lèi)失效后往往采取胰島素替代治療，但部分患者由于低血糖發(fā)生率高、患者心理抵抗等原因，依從性較差對(duì)于這類(lèi)患者，可以嘗試胰島素補(bǔ)充治療，“諾和龍+基礎(chǔ)胰島素”則是補(bǔ)充治療的理想選擇這種方案已被國(guó)內(nèi)外很多研究證實(shí)安全、有效,病例二口服降糖藥失效患者預(yù)混胰島素起始治療,使用2-3種口服藥血糖控制欠佳的患者預(yù)混胰島素起始治療,患者女性， 67歲 診斷2型糖尿病12年 曾用達(dá)美

26、康、二甲雙胍、拜唐平治療 初期血糖控制可，但近半年來(lái)控制不理想 近半年FBG：11-17mmol/LPBG：13-15mmol/LHbA1c: 11.2%（入院時(shí)）,體格檢查：BP: 140/80mmHg BMI: 23.4 kg/m2ECG 正常24h尿白蛋白，肝腎功能、血脂正常頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈B超：正常OGTT,空腹,餐后1h,餐后2h,C肽pmol/l,331,769,605,血糖mmol/l,11.

27、1,20.6,23.4,空腹C肽正常值：265-1324 pmol/l,,,,,,,,,,,,,,,,,,入院后相關(guān)檢查,,病例特點(diǎn),病史長(zhǎng)多種口服藥治療后血糖控制仍然不理想 空腹和餐后血糖均處于較高水平OGTT示B細(xì)胞功能減退,問(wèn)題：下一步治療方案？,,,,Source: Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676-686,全面控制血糖——HbA1c由餐后血糖增幅和空腹血糖水平共同決定,血漿葡萄

28、糖 mg/dL,200,100,0,0600,1200,每天時(shí)間,1800,2400,早期2型糖尿病患者,0600,,150,,250,,,50,,,,,,,,,基礎(chǔ)高血糖(FPG),,餐后高血糖(PPG),,,健康者,,晚期2型糖尿病患者,,,,100,200,300,正常A1C 5%,血漿葡萄糖 (mg/dL),0800,1200,1800,0800,Time of Day,僅糾正基礎(chǔ)血糖: A1C 7%,,治療前: A1C 9%

29、,,,,,基礎(chǔ)+PPG: A1C 6%,,,,,,,,Data from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.,全面控制血糖——糾正基礎(chǔ)和餐后高血糖的重要性,應(yīng)用諾和靈® 30R后血糖監(jiān)測(cè)第1天-第7天,應(yīng)用諾和靈® 30R后血糖監(jiān)測(cè)第8天-第15天,6個(gè)月后隨訪(fǎng),HbA1c 7%繼續(xù)維持原治療方案,體會(huì)與總結(jié),該患者三種口服藥治療HbA1c仍然很高

30、，應(yīng)盡早開(kāi)始胰島素治療HbA1c較高，胰島素釋放-C肽釋放水平較低，說(shuō)明B細(xì)胞功能較差考慮選擇一天二次預(yù)混或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療諾和靈®30R一天兩次注射,通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整，可以更好地控制血糖，同時(shí)也便于患者接受，是口服降糖藥失效、血糖水平較高患者胰島素起始治療的一個(gè)可選擇方案。,病例三基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案到預(yù)混胰島素治療方案的轉(zhuǎn)換,余某某，男性，49歲，診斷T2DM 5年，就診前使用：達(dá)美康80mg Bi

31、d，二甲雙胍0.5 Tid，拜唐平50mg Tid。目前情況FPG：9.5mmol/L；2hPPG：19.4mmol/LHbA1c：10.6% 身高：168cm；體重：65kg；BMI：23.0,病史介紹,病例特點(diǎn),T2DM，病史5年 多種口服藥治療后血糖控制仍然不理想下一步治療方案？療效？方便性？?jī)烧呒骖櫍?Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.,該患者面臨的一個(gè)問(wèn)題：

32、嚴(yán)格控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展,該患者HbA1c達(dá)標(biāo)需更全面關(guān)注血糖,餐后血糖（PPG）水平是全面血糖控制的主要組成部分，良好的PPG是HbA1c達(dá)標(biāo)的必要條件甚至HbA1c處于較高水平（>10.2%）,PPG對(duì)高血糖的影響仍超過(guò)25%隨著HbA1c下降，PPG對(duì)高血糖的影響增加（對(duì)HbA1c 水平<7.3%的患者影響超過(guò)70%），表示PPG水平是獲得中等到良好血糖控制的重要組成部分,Monnier L et a

33、l, 2003,入院治療停用口服降糖藥給予基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素治療方案（諾和靈R+諾和靈N）——更嚴(yán)格的血糖控制是該患者的首要目標(biāo),患者實(shí)際治療情況,應(yīng)用諾和靈® R+諾和靈® N后血糖監(jiān)測(cè),下一步治療方案探討,患者住院期間經(jīng)基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案控制血糖滿(mǎn)意考慮出院繼續(xù)工作患者要求減少注射次數(shù)，改為方便的治療方案,換用諾和靈®30R劑量調(diào)整情況,,7個(gè)月后隨訪(fǎng),HbA1c 6.9%繼續(xù)維持原治

34、療方案注意監(jiān)測(cè)午餐前、午餐后血糖,體會(huì)與總結(jié),患者多種口服藥治療血糖仍不理想，應(yīng)改用胰島素治療起始胰島素治療方案的選擇應(yīng)同時(shí)考慮：療效、方便性/依從性、安全性該患者較年輕（49歲），必需嚴(yán)格全面控制血糖以延緩并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展,小 結(jié),應(yīng)用2-3種口服降糖藥血糖控制不好的患者，應(yīng)盡快開(kāi)始胰島素治療，盡早控制血糖達(dá)標(biāo)以減少并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展胰島素的治療方案應(yīng)根據(jù)患者的病史、血糖水平、依從性靈活選擇，做到胰島素治療個(gè)體化,,謝謝