日本血吸蟲(chóng)感染對(duì)乙肝疫苗免疫效果的影響及機(jī)制研究.pdf

1、流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在群體接種疫苗時(shí)，其效果有時(shí)不如預(yù)期的理想，特別在發(fā)展中國(guó)家，如非洲或東南亞地區(qū)，卡介苗和抗HIV 疫苗很難提供有效的保護(hù)性，其原因除與疫苗質(zhì)量、接種方式等技術(shù)方面的原因有關(guān)外，寄生蟲(chóng)感染是影響疫苗接種效果的主要原因之一，而驅(qū)蟲(chóng)治療后疫苗的保護(hù)性效果會(huì)顯著提高。
　　 寄生蟲(chóng)感染除對(duì)卡介苗和抗HIV 疫苗的保護(hù)性效果有影響外，感染血吸蟲(chóng)的人對(duì)破傷風(fēng)類(lèi)毒素引起的特異性免疫反應(yīng)降低也見(jiàn)報(bào)道。大部分疫苗免疫效果不佳的

2、地區(qū)、特征性地表現(xiàn)為寄生蟲(chóng)感染高度地域性流行。慢性寄生蟲(chóng)感染引起的預(yù)先存在的Th2 優(yōu)勢(shì)應(yīng)答可能會(huì)對(duì)疫苗的接種效果產(chǎn)生不利的影響，而清除寄生蟲(chóng)感染后，這些影響會(huì)消除。
　　 乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康并廣泛流行的傳染病。我國(guó)是乙型肝炎高發(fā)的國(guó)家，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）總感染率高達(dá)60％，慢性無(wú)癥狀HBV 攜帶者可能超過(guò)1.2 億，現(xiàn)患乙型肝炎者約為2800 萬(wàn)人。由于乙型肝炎尚無(wú)有效的治療

3、藥物，因此控制乙型肝炎的主要策略是預(yù)防接種乙肝疫苗。盡管乙肝疫苗免疫接種是預(yù)防乙肝最有效的手段，但仍大約有10％健康受試者在完成標(biāo)準(zhǔn)化免疫程序后，不能產(chǎn)生足夠的抗乙肝病毒表面抗原的抗體（抗HBsAg抗體），目前使用的第二代多肽疫苗也同樣存在此問(wèn)題。這些不能產(chǎn)生足夠的抗HBsAg 抗體的人被稱(chēng)為無(wú)應(yīng)答和弱應(yīng)答者，這部分人群如暴露于HBV 時(shí)，仍為易感者甚至有可能發(fā)展為慢性攜帶者。因此，乙肝疫苗接種后的無(wú)（弱）應(yīng)答是當(dāng)前乙肝疫苗存在的主要問(wèn)

4、題之一。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，我國(guó)農(nóng)村學(xué)童乙肝疫苗接種后，呈無(wú)（弱）應(yīng)答者平均高達(dá)60.1％，其中男童無(wú)（弱）應(yīng)答者為68.03％，女童為54.55％，遠(yuǎn)高于城市學(xué)童5～10％的平均水平。江秀梅等對(duì)南平市農(nóng)村和城市兒童接種乙肝疫苗后抗體應(yīng)答狀況的調(diào)查也表明，地區(qū)是影響乙肝疫苗免疫應(yīng)答的因素之一，農(nóng)村兒童的無(wú)應(yīng)答率顯著高于城區(qū)兒童（p<0.01）。以上資料提示，農(nóng)村兒童是乙肝疫苗接種后呈無(wú)（弱）應(yīng)答的主要人群，這種現(xiàn)象是否與寄生蟲(chóng)感染有關(guān)，值

5、得深入進(jìn)行研究。
　　 血吸蟲(chóng)病是發(fā)展中國(guó)家，包括我國(guó)，廣泛流行的感染性疾病之一。血吸蟲(chóng)早期感染引起的以Th1 型為主的反應(yīng)，成蟲(chóng)蟲(chóng)卵后會(huì)向Th2 型反應(yīng)偏移。大部分疫苗免疫效果不佳的地區(qū)特征性地表現(xiàn)為寄生蟲(chóng)感染高度地域性流行。慢性寄生蟲(chóng)感染引起的預(yù)先存在的Th2 優(yōu)勢(shì)應(yīng)答可能會(huì)對(duì)疫苗的接種效果產(chǎn)生不利的影響，而清除寄生蟲(chóng)感染后，這些影響會(huì)消除。
　　 本研究證實(shí)，日本血吸蟲(chóng)急性感染期（感染后2周）小鼠以Th1 型應(yīng)答為

6、主，IL-2和IFN-γ升高，而慢性感染期（感染后8周）的小鼠IL-4、IL-5升高，呈現(xiàn)Th2 型優(yōu)勢(shì)應(yīng)答；接種乙肝疫苗后，此原先存在的免疫背景并不能消除或逆轉(zhuǎn)，與此同時(shí)，慢性感染期小鼠接種乙肝疫苗后抗HBsAg 抗體的產(chǎn)生、特異性抗原（HBsAg）誘生的T細(xì)胞增殖均明顯低于正常小鼠和急性感染期的小鼠，提示乙肝疫苗接種效果與宿主的免疫背景有關(guān)，在血吸蟲(chóng)慢性感染狀態(tài)下，T細(xì)胞對(duì)乙肝疫苗刺激的的增殖能力受限，從而影響相關(guān)細(xì)胞因子的分泌和保

7、護(hù)性抗體的產(chǎn)生。
　　 本研究還證實(shí)，感染血吸蟲(chóng)的小鼠經(jīng)有效的驅(qū)蟲(chóng)治療后，T細(xì)胞增殖功能逐漸增強(qiáng)，Th1型細(xì)胞因子分泌逐漸增多，抗HBsAb水平逐漸升高，Th2極化反應(yīng)逐漸減弱，至驅(qū)蟲(chóng)治療后12周和16周，上述指標(biāo)與正常免疫接種組小鼠已無(wú)顯著性差異，提示驅(qū)蟲(chóng)治療可有效改善乙肝疫苗的接種效果。
　　 在我國(guó)、特別是農(nóng)村地區(qū)，蠕蟲(chóng)感染不僅普遍，而且種類(lèi)繁多，同時(shí)在流行區(qū)還普遍存在重復(fù)感染的問(wèn)題，因此單純依靠驅(qū)蟲(chóng)治療來(lái)提高乙肝

8、疫苗的接種效果是難以保證的。為此，本課題還在上述研究的基礎(chǔ)上，利用血吸蟲(chóng)感染模型進(jìn)一步探討了用IL-2 代替驅(qū)蟲(chóng)治療的可行性，研究結(jié)果顯示，1000U人重組IL-2與乙肝疫苗合用，可誘導(dǎo)出較高水平的抗HBsAb，但I(xiàn)L-2的劑量與作用之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。
　　 綜上所述，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)為首次證實(shí)：
　　 1.日本血吸蟲(chóng)感染對(duì)乙肝疫苗接種效果的影響與感染期有關(guān)；
　　 2.日本血吸蟲(chóng)慢性感染導(dǎo)致的Th2極化應(yīng)