FOXO3a、EGFR和CyclinD1在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義.pdf

1、研究背景和目的
　　食管癌(esophagealcancer，EC)是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)的食管癌發(fā)病率和死亡率是世界上最高的，尤其是豫北的林州、安陽(yáng)、輝縣、河北省的磁縣。食管癌顯著的地域性分布提示環(huán)境因素在食管癌的發(fā)生中起著重要作用;另外，食管癌具有明顯的家族聚集現(xiàn)象，提示遺傳因素在食管癌的發(fā)生中也起著重要作用。在食管癌的病理類型中，約95％以上為食管鱗狀細(xì)胞癌(esophagealsquamouscellcarci

2、noma，ESCC)。食管癌發(fā)展迅速、預(yù)后極差、死亡率高，嚴(yán)重危害人類生命健康。食管癌的早期診斷和人群篩查手段有限，早期的癌變機(jī)制尚不清楚，缺乏特異性、敏感性早期診斷指標(biāo)，第一次經(jīng)病理診斷確診為食管癌的患者中約95％已發(fā)展為中晚期，中晚期的食管癌預(yù)后極差，5年生存率僅10％左右。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，食管癌的形成是多種因素之間的相互作用、多個(gè)階段的發(fā)展、多個(gè)基因發(fā)生變異的復(fù)雜過(guò)程，確切的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多與食管癌相

3、關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，但是目前在臨床上仍沒(méi)有一種穩(wěn)定且有效的腫瘤標(biāo)記物可以應(yīng)用于食管癌的早期診斷和預(yù)后判斷。
　　轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a廣泛分布于人體各組織，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、凋亡、氧化應(yīng)激、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等過(guò)程。FOXO3a活性的高低、亞細(xì)胞定位以及參與的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。FOXO3a在腫瘤中的作用越來(lái)越受到關(guān)注，是目前靶向治療腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfact

4、orreceptor,EGFR）是表皮生長(zhǎng)因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體，屬于Ⅰ型受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK），是一種由原癌基因C-erbB編碼的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。EGFR與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CyclinD1是細(xì)胞周期的重要的調(diào)控因子，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在細(xì)胞周期中，cyclinD1的含量受多因子的調(diào)控而呈周期性變化。cyclinD1調(diào)控細(xì)胞從G1期進(jìn)

5、入S期，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。CyclinD1的過(guò)度表達(dá)使G1期進(jìn)入S期的時(shí)間變短，加快細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)換速度，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的失控，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。本研究旨在探討FOXO3a、EGFR、CyclinD1在人類食管鱗狀細(xì)胞癌和正常食管黏膜組織中的表達(dá)水平及三者的相關(guān)性，并分析它們與ESCC臨床病理特征的關(guān)系，以期為ESCC的靶向治療提供理論依據(jù)。
　　材料與方法
　　1.研究對(duì)象
　　選取鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科2011

6、年5月至2013年5月經(jīng)手術(shù)切除的原發(fā)性ESCC標(biāo)本87例，每例標(biāo)本均取ESCC組織及正常食管黏膜組織（距原發(fā)性腫瘤邊緣5cm以上），均經(jīng)病理科醫(yī)師診斷證實(shí)。所有入選病例術(shù)前均未行放化療和其他抗腫瘤治療，均有完整的臨床病理資料。
　　2.研究方法
　　通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)87例食管鱗狀細(xì)胞癌及相應(yīng)正常食管黏膜組織標(biāo)本中FOXO3a、EGFR、CyclinD1的表達(dá)，并分析它們與食管鱗狀細(xì)胞癌臨床病理特征的關(guān)系。
　　

7、3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。(1)采用x2檢驗(yàn)分析:①ESCC和正常食管黏膜組織中FOXO3a、EGFR、CyclinD1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率的差異;②ESCC組織中FOXO3a、EGFR、CyclinD1蛋白陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系;(2)采用Spearman相關(guān)性分析分析ESCC組織中三指標(biāo)的相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果
　　1.FOXO3a、EGFR和CyclinD1蛋白的表達(dá)

8、
　　FOXO3a主要表達(dá)于細(xì)胞核，EGFR表達(dá)于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，CyclinD1主要表達(dá)于細(xì)胞核。在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中FOXO3a的陽(yáng)性表達(dá)率為13.8％，低于正常食管黏膜組織的70.1％(P＜0.001);在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中EGFR的陽(yáng)性表達(dá)率為64.4％，高于正常食管黏膜組織的10.3％(P＜0.001);在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中CyclinD1的陽(yáng)性表達(dá)率為72.4％，高于正常食管黏膜組織的14.9％(P＜0.001)

9、。
　　2.FOXO3a、EGFR和CyclinD1表達(dá)與腫瘤的關(guān)系
　　FOXO3a蛋白表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)(P＜0.05)，與其它臨床病理特征無(wú)關(guān)(P＞0.05);EGFR蛋白表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)，與性別、年齡無(wú)關(guān)(P＞0.05);CyclinD1蛋白表達(dá)與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.05)，與其它臨床病理特征無(wú)關(guān)(P＞0.05)。
　　3.FOXO3a和EGFR、Cyc

10、linD1蛋白表達(dá)的相關(guān)性
　　FOXO3a與EGFR表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)(x2=21.996，r=-0.538，P＜0.05);FOXO3a與CyclinD1的表達(dá)之間呈負(fù)相關(guān)(x2=25.014，r=-0.573，P＜0.05);EGFR和CyclinD1的表達(dá)之間呈正相關(guān)(x2=38.875，r=0.668，P＜0.05)。
　　結(jié)論
　　1.FOXO3a、EGFR和CyclinD1表達(dá)水平的異常與食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)

11、生、發(fā)展有關(guān)。
　　2.在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中，F(xiàn)OXO3a的表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，與性別、年齡、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān);EGFR的表達(dá)水平與組織學(xué)分級(jí)、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與性別、年齡無(wú)關(guān);CyclinD1的表達(dá)水平與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與性別、年齡、組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)。EGFR和CyclinD1可能與腫瘤預(yù)后具有相關(guān)性。
　　3.在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中，F(xiàn)OXO3a與EGFR和CyclinD1的表達(dá)之間均呈