槲皮素改善阿霉素的心臟毒性及其分子作用機制研究.pdf

1、阿霉素（Doxorubicin，以下簡稱DOX）屬蒽環(huán)類抗腫瘤藥，具有廣譜強效性，且臨床治療癌癥效果顯著。然而，該藥物對心臟的毒性作用一直是臨床上難以解決的問題。體內氧化壓力水平上升被認為是DOX引起心臟毒性的最主要分子機制之一，氧化壓力主要來源于體內積累的活性氧（ROS）、脂質過氧化物等。另外，心肌細胞凋亡也被認為DOX引起心臟毒性的一大誘因。氧化壓力和心肌細胞凋亡均可造成心肌膠原基質異常，從而影響心臟功能。槲皮素（Quercetin

2、，以下簡稱Qc）是一種黃酮類化合物，具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎癥和抗癌的特性，因此認為Qc極有可能成為DOX抗腫瘤治療方案中的心臟保護藥物，可以為臨床上緩解DOX導致的心臟毒性提供一種新的解決思路。本課題旨在探究Qc能否改善DOX引起的心臟毒性及其分子作用機制。
　　基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一種鋅離子依賴型的內肽酶組成的酶家族，可特異性的降解心肌細胞外基質（Extrace

3、llular matrix，ECM），在心肌重塑中起重要作用。其中，明膠酶（MMP-2，MMP-9）在心肌重塑中扮演了重要角色，其表達與心肌梗死、心衰、炎癥導致的心臟功能失調等心臟疾病相關。本課題根據(jù) DOX與 Qc聯(lián)合使用時調控明膠酶表達及其活性的研究現(xiàn)狀立題，用H9c2大鼠心肌細胞和斑馬魚作為實驗對象，分別從體外和體內水平探究Qc與DOX聯(lián)合使用對心臟毒性的影響以及MMP-2和MMP-9等基因的改變，旨在探究改善DOX心臟毒性的方法

4、和分子作用機制。
　　通過心室縮短分數(shù)（Fraction of Shorting, FS）的測定、斑馬魚全身原位雜交、以及Real-timePCR檢測MMP-2和MMP-9基因的表達等實驗，發(fā)現(xiàn)Qc能夠緩解DOX導致的H9c2心肌細胞的毒性，也能夠改善DOX引起的斑馬魚心臟毒性，并且對斑馬魚因DOX導致的心臟發(fā)育異常有良好的恢復作用。同時，還在H9c2心肌細胞和斑馬魚中都發(fā)現(xiàn)，Qc能夠抑制DOX引起的MMP-9基因表達的上調。因此