適合中國人群抗凝治療的華法林藥物基因組學劑量預測模型建立和臨床應用研究.pdf

1、背景:盡管新型口服抗凝藥已問世并投入臨床應用，華法林作為一線口服抗凝藥仍然廣泛應用于臨床。由于存在嚴重出血副作用風險，如何安全有效的使用華法林一直是臨床關注的熱點。利用藥物基因組學劑量模型能夠提高華法林抗凝治療效果，基于遺傳（CYP2C9和VKORC1的基因變異型）和臨床環(huán)境因素建立的華法林藥物基因組學劑量預測模型能使大約50-60％的華法林劑量個體間差異得到合理解釋。目前已有的華法林劑量預測模型主要源于西方人群或者多種族混合人群，并且

2、依據(jù)標準抗凝治療目標強度建立。前期研究發(fā)現(xiàn)，華法林藥物基因組學劑量預測模型的臨床應用效果受種族差異和抗凝目標強度的影響。鑒于此，本研究擬通過結合中國人群抗凝治療現(xiàn)狀，建立適合中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型;并通過前瞻性臨床實驗研究，探索該模型的臨床應用價值。
　　第一部分適合中國人群抗凝治療的華法林藥物基因組學劑量預測模型的建立與驗證
　　目的:根據(jù)中國人群的華法林抗凝治療的臨床特征和遺傳變異相關因素，建立并驗證適

3、合中國人群的華法林藥物基因組學劑量預測模型（PG模型）。
　　方法:前瞻性連續(xù)募集首次接受并達到華法林穩(wěn)定抗凝治療的患者共計310例，隨機分為模型建立組(n=207)和驗證組(n=103)。利用Sanger測序法檢測CYP2C9*3、VKORC1-1639A/G和CYP4F2 rs2108622 TT的基因多態(tài)性。收集并記錄患者抗凝期間的國際標準化比值(INR)、華法林劑量和調整情況。利用多元回歸分析，在模型建立組中篩選與華法林穩(wěn)

4、定治療劑量相關的臨床和遺傳因素，并據(jù)此建立華法林藥物基因組學劑量預測模型。在驗證組中，比較所建立的PG模型[包括國際華法林藥物基因組學協(xié)會(IWPC)的PG模型]的華法林預測劑量與實際穩(wěn)定治療劑量的差異。
　　結果:在模型建立組發(fā)現(xiàn)，年齡、體表面積(BSA)、目標INR值、第4日INR值、CYP2C9*3、VKORC1-1639 G/A以及CYP4F2 rs2108622 TT是華法林穩(wěn)定治療劑量的獨立預測因素。整合年齡、BSA、

5、CYP2C9和VKORC1基因型的PG模型以及在此基礎上增加了CYP4F2基因型和INR值（第4日INR值和目標INR值）的PG精細預測模型分別能夠解釋38％和54％的華法林劑量個體間差異。在驗證組中，對各模型預測劑量與實際穩(wěn)定治療劑量的平均絕對誤差(meanabsolute error，MAE)進行比較發(fā)現(xiàn)，PG精細模型的預測準確性(0.66±0.49mg/d)明顯優(yōu)于PG模型（0.73±0.56 mg/d）和固定劑量療法(0.82±

6、0.76mg/d)(P＜0.01)。與IWPC的PG模型相比，PG精細預測模型在需要較低劑量華法林（≤2 mg/day組:0.97±0.45 vs.1.32±0.52，P=0.01;＞2 mg/day至＜4mg/day組:0.47±0.39 vs.0.65±0.49，P=0.01）、攜帶至少一個CYP2C9*3、VKORC1-1639 A/G或CYP4F2 rs2108622 TT基因變異型(0.69±0.62 vs.0.96±0.54

7、,P=0.01)、以及接受低強度華法林抗凝治療（0.62±0.45 vs.0.71±0.51，P=0.01）的患者中的劑量預測準確性更高。
　　結論:整合華法林抗凝早期INR（第4日）、目標INR及三個基因型（CYP2C9*3，VKORC1-1639 A/G和CYP4F2 rs2108622 TT）的PG精細預測模型能夠顯著提高中國人群華法林治療劑量的預測準確性。
　　第二部分藥物基因組學劑量預測模型指導華法林個體化抗凝治療

8、的臨床應用研究
　　目的:通過前瞻性臨床實驗研究，比較華法林PG劑量預測模型和常規(guī)治療策略指導下的華法林抗凝效果的差異。
　　方法:根據(jù)入選和排除標準，前瞻性納入首次應用華法林并接受PG劑量預測模型指導抗凝治療的患者作為PG組。收集與PG組患者性別、年齡相匹配的常規(guī)華法林抗凝治療患者作為對照組（標準抗凝治療組，STD組）。所有滿足入組條件的患者在抗凝治療的前3天均接受標準抗凝治療(2.5或3.0mg/d)，第4日起，PG組依

9、據(jù)PG劑量預測模型計算出的劑量指導治療，該公式包括年齡、體表面積、起始治療后第4日INR值，目標INR值及CYP2C9*3，VKORC1-1639A/G和CYP4F2 rs2108622 TT基因型。STD組采用常規(guī)抗凝手段指導治療。兩組患者均接受標準的INR檢測手段和周期監(jiān)測抗凝。采用傾向性評分匹配(PropensityScore Matching，PSM)法對兩組患者基線臨床特征進行匹配。經(jīng)過3個月隨訪后，比較PG組和STD組的目標

10、INR范圍內的時間百分數(shù)(％TTR)，治療目標范圍以下的時間百分數(shù)，從治療起始到華法林穩(wěn)定劑量所需時間以及治療一個月內劑量調整次數(shù)的差異。
　　結果:PG組共計募集患者114例，其中100例完成隨訪;STD組患者共122例，其中106例完成隨訪。3個月后，PG組治療目標INR范圍內的平均時間百分數(shù)(％TTR)顯著高于STD組[(69.47±21.12)％ vs.(60.16±20.54)％，P=0.002]，在治療目標范圍以下的平

11、均時間百分數(shù)顯著低于STD組[(21.29±20.68)％ vs.(28.05±19.29)％，P=0.016]。從治療起始到華法林穩(wěn)定劑量所需平均時間天數(shù)在PG組明顯低于STD組[(41.91±15.75) vs.(47.57±18.22)，P=0.018]。治療第一個月內的劑量調整次數(shù)在PG組明顯少于STD組（1.95±1.20 vs.2.71±1.30，P＜0.001）。經(jīng)PSM匹配后，PG組患者的平均％TTR為77.18％，顯著

12、高于STD組55.80％，(P＜0.001)，PG組患者的平均未達標時間百分數(shù)顯著低于STD組[(14.32±15.74)％vs.(32.20±21.14)％，P＜0.001]。除此以外，首次達到治療INR所需時間[四分位數(shù)間距:11.50(10.00-20.75) vs.17.00(12.00-27.75)，P=0.004]、從治療起始到穩(wěn)定劑量所需時間[(38.80±13.75) vs.(49.45±18.85)，P=0.005]以