基于生物網(wǎng)絡(luò)特征和藥物基因組學(xué)特征的抗癌協(xié)同組合藥物預(yù)測方法研究.pdf

1、復(fù)雜疾病如癌癥等往往是由多基因異常引起的系統(tǒng)性疾病，基因突變、拷貝數(shù)變異以及基因表達(dá)失衡等均可能成為腫瘤發(fā)生的原因或表現(xiàn)。傳統(tǒng)的“一藥一靶”藥物研發(fā)策略已經(jīng)被證明存在一定的缺陷，比如容易產(chǎn)生耐藥性和毒副作用等。此外生物系統(tǒng)的魯棒性使得單一藥物很難完全抑制腫瘤細(xì)胞的生長。腫瘤的化學(xué)治療要求藥物可以作用于多個靶點和多條信號通路，并從多個靶點和通路上阻止疾病相關(guān)信號的發(fā)生、傳導(dǎo)和作用。組合藥物療法是多靶點治療中最常使用的一種療法，其具有毒性低

2、、效率高等優(yōu)點。因此建立協(xié)同組合藥物篩選的方法具有重要意義。篩選協(xié)同組合藥物的傳統(tǒng)方法是實驗篩選法，然而實驗篩選法往往成本很高且效率低下，只能發(fā)現(xiàn)少量具有協(xié)同作用的藥物組合，而基于計算機(jī)模擬的方法對協(xié)同藥物進(jìn)行篩選具有通量大、效率高、成本低和污染少等優(yōu)點。隨著多組學(xué)數(shù)據(jù)的大量積累和生物信息學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，使用計算機(jī)模擬的方法有望代替實驗篩選法進(jìn)行協(xié)同藥物篩選。因此對于腫瘤研究人員來說，建立一種有效的預(yù)測抗癌協(xié)同藥物的計算模型將會具有重

3、要意義。
　　近年來，基于計算模型預(yù)測協(xié)同藥物的研究發(fā)展迅速。根據(jù)構(gòu)建預(yù)測模型時使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的不同，可將這些模型分為無監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)測模型、半監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)測模型和監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)測模型。其中監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)測模型中較常使用的是隨機(jī)森林算法（Random Forest）?；陔S機(jī)森林算法的模型需要適量的有標(biāo)記樣本做訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，然后進(jìn)行特征設(shè)計，再對有標(biāo)記樣本進(jìn)行特征值打分。這些預(yù)測模型的核心是所設(shè)計的特征。這些特征往往是基于藥物表型數(shù)據(jù)設(shè)計的，如

4、藥物靶點、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。盡管這些特征也是藥物的重要特征，但是這些特征并不能全面地反映藥物的藥理學(xué)特性。藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)（藥物處理細(xì)胞系后的表達(dá)譜數(shù)據(jù)）可以精確地反映藥物對細(xì)胞系的擾動情況，能夠從一定程度上反映藥物的藥理學(xué)特性。因此特征設(shè)計時，需要綜合考慮藥物表型特征和藥物基因組學(xué)特征。
　　本研究以DREAM Challenge7 sub-challenge2中已知的協(xié)同藥物組合、疊加藥物組合和拮抗藥物組合為基礎(chǔ)，結(jié)合相應(yīng)的藥物表型

5、數(shù)據(jù)和藥物處理細(xì)胞系后的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，設(shè)計和分析了21個組合藥物的特征（包括藥物表型特征和藥物基因組學(xué)特征）。通過使用隨機(jī)森林算法進(jìn)行特征篩選、模型構(gòu)建，得到了最優(yōu)預(yù)測模型。然后我們篩選出Connectivity Map數(shù)據(jù)庫中美國食品與藥品監(jiān)察管理局（U.S. FDA）已批準(zhǔn)的抗癌藥物。并將這些藥物表型數(shù)據(jù)及其相應(yīng)的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)作為測試集數(shù)據(jù)，應(yīng)用到最優(yōu)預(yù)測模型中預(yù)測協(xié)同組合藥物并評估模型的預(yù)測效果。我們構(gòu)建的最優(yōu)預(yù)測模型在訓(xùn)練集

6、數(shù)據(jù)上分類錯誤率（Out-of-bag estimate error rate）為0.15，曲線下面積（Area Under Curve）為0.89。Connectivity Map中符合要求的藥物共組成187對抗癌藥物組合。我們的最優(yōu)預(yù)測模型（SyDRa）預(yù)測出這187對藥物組合中有28對為潛在協(xié)同組合藥物。通過公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，我們發(fā)現(xiàn)其中有3對藥物組合已經(jīng)被報道為有效的藥物組合，即：azacitidine和 thalidom