蜘蛛香藥物依賴性評(píng)價(jià)的毒理基因組學(xué)研究.pdf

1、目的：對(duì)抗焦慮中藥蜘蛛香(Valeriana jatamansi Jones)的乙醇提取物進(jìn)行身體依賴性評(píng)價(jià)。
　　 方法：采用長(zhǎng)期且逐量遞增的方式給小鼠連續(xù)灌胃地西泮12周，建立身體依賴性動(dòng)物模型。通過與依賴模型組小鼠比較戒斷癥狀、體重變化、聽源誘導(dǎo)這三個(gè)行為學(xué)指標(biāo)，評(píng)價(jià)蜘蛛香高劑量及低劑量長(zhǎng)期給藥是否會(huì)產(chǎn)生身體依賴性。利用毒理基因組學(xué)方法，從基因水平上進(jìn)一步探討蜘蛛香產(chǎn)生身體依賴性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
　　 結(jié)果：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)

2、果表明，依賴組小鼠隨著給藥時(shí)間的延長(zhǎng)，戒斷癥狀也越明顯、嚴(yán)重，而蜘蛛香高劑量及低劑量組小鼠的戒斷癥狀不明顯。在聽源誘導(dǎo)試驗(yàn)中，依賴組小鼠的豎尾率隨給藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增高，而蜘蛛香高劑量及低劑量小鼠的豎尾率很低且不隨給藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增高。戒斷給藥后，依賴組小鼠的體重明顯下降，與正常組小鼠相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)；蜘蛛香高劑量及低劑量組小鼠在藥物戒斷后，體重下降不明顯，與正常組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　 基因

3、芯片實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)期灌胃給予地西泮、蜘蛛香高劑量及低劑量藥物后，各組小鼠與正常組小鼠相比，其差異表達(dá)基因數(shù)目分別為3592個(gè)、3794個(gè)、3633個(gè)。將這些差異表達(dá)基因進(jìn)行GO功能分類的交集分析后，共得到406條GO分類條目，其中有66條屬于細(xì)胞組分類別，85條屬于分子功能類別，還有255條屬于生物學(xué)過程類別。將各組小鼠的差異表達(dá)基因再進(jìn)行生物學(xué)通路(Pathway)的交集分析，共得到26條生物學(xué)通路，其中神經(jīng)配體受體相互作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

4、通路(Neuroactiveligand-receptor interaction signaling pathway)是各藥物組小鼠差異表達(dá)基因富集度最高的信號(hào)通路，地西泮使該信號(hào)通路中的CHRM1、CHRM3、HTR1A、HTR2C、GABRA3、GABRG6等與藥物依賴性密切相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生了變化，而蜘蛛香高劑量、低劑量對(duì)這些基因的表達(dá)影響較小。
　　 結(jié)論：通過12周長(zhǎng)期且逐量遞增的方式給小鼠連續(xù)灌胃地西泮，成功地建立