藥物基因組學與臨床用藥

1、第八章藥物基因組學與臨床用藥,PHARMACOGENETICS,第一節(jié) 概述,某些人由于對藥物的作用非常敏感而產生特異質反應，而另一些人由于遺傳特征的不同而對藥物具有很強的耐藥性。在環(huán)境因素一致條件下，不同個體對藥物反應的差異主要取決于遺傳因素。,Potential of Pharmacogenomics,是由于某些病人血漿膽堿酯酶滅活減慢，作用增強并延長的緣故。,這一不良反應與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏導致對伯氨喹

2、敏感的紅細胞內谷胱甘肽濃度降低有關。,現(xiàn)在可以將其歸因于乙?；溉毕菡邔χT如異煙肼、普魯卡因胺和苯肼噠嗪等氧化性藥物的不良反應。,“伯氨喹溶血癥”在非洲黑人中較白種人更常見?,許多病人口服異煙肼發(fā)生外周神經炎?,對肌松藥琥珀膽堿的異常反應（呼吸肌麻痹甚至死亡）?,2024/2/3,4,醫(yī)生開寫處方時, 必須考慮不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位

3、代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對于安全范圍較窄的藥物尤其重要,遺傳藥理學(Pharmacogenetics) 又稱藥理遺傳學，它研究機體遺傳因素對藥效學和藥動學影響的學科，是近年來藥理學與遺傳學、生物化學、分子生物學等多學科相結合發(fā)展起來的邊緣學科。,遺傳藥理學的建立,20世紀50年代，Motulsky和Vogel正式將遺傳藥理學作為一門藥理學分支提出來Motulsky在1957年

4、認為對藥物的異常反應有時是由于遺傳決定的酶缺損而引起的Vogel于1959年首先使用“遺傳藥理學（pharmacogenetcis）”這一名詞,遺傳藥理學的里程碑工作1956，Carson等發(fā)現(xiàn)對伯氨喹敏感者G6PD缺乏1957，Kalow證實對琥珀膽堿反應異常是膽堿酯酶的親和力異常所致1960，Evans等發(fā)現(xiàn)了異煙肼代謝率的遺傳差異2000，人類基因組項目完成,人類基因組計劃——促進了遺傳藥理學的發(fā)展1990年10月美

5、國正式啟動人類基因組計劃 (Human Genome Project， HGP) 大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產物的多重性 CYP450超家族由13個家族和許多亞家族組成 人類基因組計劃將最終提供所有P450系列、解釋基因的復雜性,HGP data reported by Celera and Public Consortium,“The Sequence of the Human Genome”,“

6、Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”,48 pages,62 pages,2/16, 2001,2/15, 2001,DNA 遺傳的主要物質基礎是細胞核染色體上的DNA，DNA是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質。染色體(chromosome) 真核生物的細胞核中由DNA、蛋白質和少量RNA所組成的核蛋白線狀物，能被堿性染料

7、染色，故名染色體。它是遺傳物質的載體。在細胞分裂過程中經染色在顯微鏡下可看到它有一定的形態(tài)結構和變化規(guī)律。原核生物和病毒的染色體則只由DNA或RNA所組成。,基因（gene） 儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因。等位基因(allele) 一個基因在同源染色體的相同座位上的一種形式。表型(phenotype) 藥物療效的個體差異為表型。在基因水平上描述遺傳特征，例如血紅蛋白S等位基因引起的鐮狀細胞貧血。

8、基因型(genotype) 與藥物作用有關的基因結構為基因型。描述明顯的遺傳特征。,表型分型,通過檢測個體的代謝能力來間接分析基因變異。選擇某些藥物代謝酶的特定底物作為探針藥物，給受試者口服之后收集一定時間的血樣或尿液，采用HPLC等手段分離測定血（尿）中原型藥物和代謝物，計算原型藥物/代謝物摩爾濃度比值(MR)，依據(jù)一定的分界點（antimode）將受試者區(qū)分為慢代謝(PM)、中代謝(IM)、快代謝(EM)和極快代謝者(UM)

9、。,表型分型,可直觀地反映出受試者對某些藥物在體內代謝的快慢程度。 右美沙芬－CYP2D6酶的表型測定 美芬妥英－美芬妥因羥化酶（CYP2C19)的表型 咖啡因－N-乙?；福∟AT2)的表型測定特異性探針有限；臥床病人服藥留尿有困難；某些藥酶抑制劑如氟西汀、特比萘芬會導致分型結果不正確,單基因遺傳變異(monogenic variance） 是指一個等位基因發(fā)生變異而影響藥物代謝。它是指性狀

10、或疾病按照孟德爾提出的“分離律”和“自由組合律”而傳遞，家族遺傳性強。 單基因遺傳在人群中的分布特點是“多峰”不連續(xù)曲線分布。,單基因遺傳方式,常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 性連鎖(X連鎖)顯性遺傳 性連鎖(X連鎖)隱性遺傳,常染色體顯性遺傳,變異基因屬于顯性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出疾病?；疾∏闆r常有較大可變性。有些致病基因子代可以顯現(xiàn)，但也有隔代后重現(xiàn)者。 乙醛脫氫酶代謝、香豆素抗凝血作用耐受癥、

11、惡性高熱癥等屬于常染色體顯性遺傳。,常染色體隱性遺傳,變異基因屬隱性基因，純合子才表現(xiàn)疾病，雜合子不表現(xiàn)。遺傳與性別無關。乙酰化多態(tài)性、乙醇敏感性增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、CYP2C19多態(tài)性、CYP2D6多態(tài)性、硫嘌呤甲基轉移酶缺陷等屬于隱性遺傳。,性連鎖(X連鎖)顯性遺傳,致病基因屬于性染色體上的顯性基因, 女性獲得顯性基因機率高于男性一倍。,性連鎖(X連鎖)隱性遺傳,性連鎖遺傳主要系指X染色體所攜帶的基因遺傳。致病基因系指位于

12、X染色體上的隱性基因。 男性發(fā)病率高于女性。 G6PD缺陷、吡哆醇反應性貧血、血管加壓素耐受癥屬于這類遺傳。,雜合子（heterozygote） 指在一對同源染色體的特定位點上具有兩個不同等位基因的個體。純合子（homozygote） 指在一對同源染色體的特定位點上具有兩個相同等位基因的個體。中間性遺傳（intermediate inheritance）

13、 在雜合子狀態(tài)下，部分表現(xiàn)出來的基因，稱為不完全性基因。共顯性（codominance） 指在雜合子中，兩個等位基因都能得到表現(xiàn)。,多基因遺傳,多基因遺傳是由許多因子（遺傳的和環(huán)境的）決定的遺傳。遺傳的因子是多基因，這意味著由不同基因位置上的許多基因所決定的，每個基因有一份小的附加效應。,第三節(jié)、藥物基因組學的研究內容,（一）細胞色素P450酶系（二）乙醛脫氫酶（三）丁酰膽堿酯酶（四）

14、 N-乙?；D移酶（五）甲基轉移酶（六）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（七）單胺氧化酶,Drug Metabolizing Enzymes,2024/2/3,25,細胞色素P450(CYP450)酶,CYP450,細胞色素P-450 (CYPs),細胞色素P450酶系是一組由結構和功能相關的超家族 (superfamily)基因編碼的含鐵血紅素同工酶其催化的總反應是:目前其成員已發(fā)現(xiàn)600多種，分為132個家族，其

15、成員氨基酸序列同源性>40%的屬于同一家族，>60%的屬于同一亞家族命名 CYP2D6 （mouse Cyp）,CYPsNADPH+H++O2+R-H ? NADP++H2O+R-OH,2: 家族 D: 亞家族 6: 單酶,Patient A,Patient B,Wild type,Mutation,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Wild type,Concentration,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mutation,Concentration,Time,Time,,,,,CYP450,CYP450,Same dose but different plasma concentrations,PGt and Drug Metabolism,,,,,7種與藥物代謝有關的重要細胞色素P450酶,29,CYPlA2是CYP450超家族中一個重要藥物氧化代謝酶，它催化體內藥物如咖啡因、華法林、醋氨酚、茶堿、

17、普萘洛爾等的代謝。此外還參與內源活物質17β-雌二醇、雄烯二酮代謝和許多前致癌物或前毒性物質在體內的激活。,細胞色素P4501A2 ( CYP1A2）,2024/2/3,30,編碼人類CYPlA2的基因位于15號染色體上，全長7.8kb，包括7個外顯子和6個內含子。CYPlA2基因具有遺傳多態(tài)性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)15種突變等位基因，其中四種具有功能意義，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2誘導性增強，其發(fā)生率在中國人群中約為0.67

18、。其他均導致CYPlA2活性降低。,2024/2/3,31,CYPlA2活性增強可能是結腸癌、膀胱癌和肺癌的危險因素。CYPlA2的C734A基因多態(tài)性可能與抗精神病藥物所導致的遲發(fā)性運動功能障礙有關。,2024/2/3,32,經CYP2C9代謝的藥物有華法林、苯妥因、洛沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲雙酮及各種非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸和布洛芬。它還參與一些前藥如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺以及前致癌物質的激

19、活。部分激素和內源性物質也是CYP2C9的底物，如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等等。,細胞色素P4502C9 ( CYP2C9）,2024/2/3,33,編碼人類CYP2C9蛋白的基因定位于10號染色體。CYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％~4.5％。,2024/2/3,34,細胞色素P4502C19 ( CYP2C19）,CYP2C19 亦是多態(tài)性表達的P450酶。為代謝S-美芬妥英的氧化酶，也稱S-美

20、芬妥英4’- 羥化酶。CYP2C19基因定位在10號染色體(10q24．1-10q24.3)，至少存在14種突變基因。,2024/2/3,35,人群中常見的突變等位基因為CYP2C19*2 與CYP2C19*3。 CYP2C19*2等位基因在亞裔人(25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%白種人小于1%。,2024/2/3,36,細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶,僅占肝臟中總CYP

21、的1%~2% ，但已知經其催化代謝的藥物卻多達80 余種。包括β受體阻滯劑、抗心律失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經CYP2D6 氧化代謝生成4-羥異喹胍經尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn)為強代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。,2024/2/3,Many CYP450 Enzymes Are Polymorphic: Example CYP 2D6,Family: CYP 2Subfamily: CYP 2D

22、6Gene: CYP 2D6*3,,,Responsible for metabolism of 40% of all Rx drugs Over 300 million Rx’s for drugs with polymorphism per year,“Classic” Pharmacogenetics (CYP2D6),Meyer (2004) Nat Rev Genetics 5:669-76,39,迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D

23、6 有關的50多處突變和70多個等位基因。其中許多可導致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如白種人PM 發(fā)生率為5%~10% 而中國人僅為1%左右；相反中國人卻存在著約36%酶活性下降的中速代謝者( IM)，其分子機制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因頻率在中國人中間高達58% 。,2024/2/3,40,編碼CYP2D6酶的基因位于22號常染色體上，最常見的是CYP2D6*3

24、A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此決定為PM表型。中國人PM主要是CYP2D6基因缺失。CYP2D6基因多態(tài)性影響其底物的體內代謝和效應。,2024/2/3,Pharmacogenetics,The study of genetic variation that determines an individual’s response to drugsPharma

25、cogenetic testing can be beneficial in oncology because it can help determineHow a patient will respond to chemotherapyExample: cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype and ability to metabolize Tamoxifen（他莫昔芬）The like

26、lihood that a patient will experience severe side effectsExample: TheraGuide 5-FU,5-fluorouracil/capecitabine Mechanism of Action,,The majority of 5-FU is rendered inactive by the DPD enzyme. The remaining 5-FU is s

27、ufficient for cancer therapy and binds TS enzyme.,DPD DeficiencyMechanism of Action,Variations in DPYD can lead to DPD insufficiency. This results in an inability to inactivate 5-FU leading to increased levels of

28、active drug in the system that can result in toxicity.,TS DeficiencyMechanism of Action,Variations in TYMS can lead to TS deficiency. This results in lower amounts of the TS enzyme being available to bind with the

29、 active 5-FU. This results in increased levels of active drug in the system that can result in toxicity.,45,CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種CYP450酶。有研究表明，CYP3A4 野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率。認為與野生型增加導致DNA 損傷的反應中間物

30、的產生有關。,細胞色素P4503A4 (CYP3A4)酶,2024/2/3,46,二、乙醇(酒精)脫氫酶和乙醛脫氫酶,酒精不耐受和酒精代謝 乙醇(酒精)脫氫酶(ADH)為二聚體，由兩個分子量各為 4kD的亞單位組成。胎兒的ADH無活性，直到5歲左右才逐步達到成人的活性水平。,2024/2/3,ADH活性受遺傳控制，有5種結構基因編碼人體ADH。根據(jù)蛋白質結構、親電子性、酶促動力了學特征，ADH分為三類，Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類ADHs。

31、Ⅰ類ADHs較Ⅱ類和Ⅲ類ADHs對乙醇代謝有更大的作用。,2024/2/3,47,48,乙醛脫氫酶(ALDH) 乙醛可與體內一些蛋白質、磷脂、核酸等呈共價鍵結合。乙醛在肝臟和其他器官內的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據(jù)四元結構和其他生化特征，雖至少有7種不同基因編碼ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被認為是“真”ALDHs，為人體肝臟內的兩種主要同功酶。,2024/2/3,49,ALDH2表現(xiàn)遺傳性多態(tài)性。AL

32、DH是氧化乙醛的酶，缺損使得血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，從而引起面部潮紅等不良反應或酒精中毒。,2024/2/3,50,包括中國人、日本人、朝鮮人在內的東方人對酒精敏感，易出現(xiàn)面紅、心動過速。,2024/2/3,主要原因是因為ALDH2缺損，不能迅速代謝由乙醇代謝生成的乙醛。,？,依據(jù)：,52,四、藥物代謝轉移酶NAT2基因多態(tài)性,藥物乙?；x受肝內胞漿酶N-乙?；D移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制。

33、N-乙酰化是大多數(shù)肼和芳香胺類藥物清除的主要代謝途徑。經由 NAT代謝的藥物及物質有異煙肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯噠、普魯卡因胺、氨力農、丙基硫氧嘧啶、聯(lián)苯胺等。,2024/2/3,53,藥物的乙?；x呈不連續(xù)多態(tài)性分布曲線,可分為快乙?；x者和慢乙?；x者。二者的發(fā)生率有明顯的種族差異。慢乙酰化代謝者：東方人群10~30%，西方人群40~70%，愛斯基摩人無。,2024/2/3,54,乙?；x多態(tài)性對藥物的影響：藥物

34、不良反應和藥物療效。不良反應與血藥濃度密切相關的藥物，慢乙?；咭装l(fā)生不良反應；同樣劑量的藥物慢乙?；呙舾卸煲阴；邉t可能無效。,2024/2/3,55,人體內有兩種N-乙?；D移酶（N-acetyltransferase, NAT）： NAT1和NAT2。藥物的乙酰化代謝多態(tài)性主要和NAT2基因變異有關。近年來NAT1基因研究發(fā)現(xiàn)其也有多態(tài)性。乙?；硇蛯嶒灒寒悷熾聦嶒?、咖啡因實驗。,2024/2/3,56,NA

35、T2,NAT2野生型等位基為NAT2*4。有9種最為常見突變等位基因。不同的NAT2等位基因構成不同的表型而有快、中、慢乙?；x者之分?？煨鸵阴；x者的基因型為NAT2*4的純合子或雜合子，慢型乙?；x者為各種突變等位基因的組合，而中間型則NAT2*4和其他突變等位基因構成的雜合子。某些非遺傳因素也可以增強或減弱乙酰化反應，例如飲酒、大量攝取葡萄糖等。,2024/2/3,57,快、慢乙酰化者的發(fā)生率有很大的種族差異，白種人的快

36、乙?；哒?0％~50％，中國人為70％~80％，加拿大愛斯基摩人則可高達95%以上。通過查明快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對經乙?；x的藥物的治療效應或毒性作用的控制。,2024/2/3,58,在使用常規(guī)劑量時，經乙酰化代謝的藥物在慢乙?；咧腥菀装l(fā)生不良反應。如應用肼屈嗪后，慢乙?；咻^多產生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應，其降壓作用也明顯增強。應用普魯卡因酰胺后，慢乙?；咭壮霈F(xiàn)抗核抗體陽性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而

37、且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡啶的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。以異煙肼治療結核時，,2024/2/3,59,慢乙?；咭装l(fā)生外周神經病，可因異煙肼蓄積引起肝細胞混合功能氧化酶抑制。肼屈嗪和普魯卡因銨在慢乙酰化者中可引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可能與自然界產生的胺和肼化合物代謝不全引起。快乙?；悄虿〔∪硕喟l(fā)生氯磺丙脲—酒精性潮紅，而在慢乙酰化糖尿病人中多無此反應。,2024/2/3,60,乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有關。慢乙?；叩?/p>

38、肝臟和腸粘膜不能充分代謝致癌物芳香胺類物質，致使到達膀胱的芳香胺類物質增多，膀胱粘膜的乙?；覆荒苡行Тx芳香胺類物，較易發(fā)生膀胱癌。此外還和結腸直腸癌、喉癌、乳腺癌等的發(fā)生相關。在風濕性關節(jié)炎的發(fā)病方面，快乙?；咧邪l(fā)生機率增高，而且發(fā)病年齡提前，應用柳氮磺胺吡啶治療時，比慢乙?；咝栎^大劑量，但上消化道不良反應較之少見。,2024/2/3,61,2．NATl,NATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈單態(tài)性，代謝對氨基水楊

39、酸和對氨基苯甲酸。NAT2則呈多態(tài)性，代謝異煙肼、磺胺二甲嘧啶和普魯卡因胺等。在不同人群中NAT1等位基因發(fā)生頻率存在種族差異，高活性的突變等位基因NATl*10亞洲人中的發(fā)生頻率明顯高于白人。NAT1的快型基因NATl* 10與膀胱癌和結腸癌易感性呈正相關，而與肺癌易感性呈負相關。,2024/2/3,62,催化藥物甲基結合反應的主要代謝酶：硫嘌呤甲基轉移酶（TPMT）巰甲基轉移酶（TMT）兒茶酚-O甲基轉移酶（COMT）,五

40、、甲基轉移酶,2024/2/3,63,兒茶酚-O甲基轉移酶（COMT）,在兒茶酚胺類神經遞質生物轉化中起重要作用。廣泛分布于包括紅細胞在內的人體各組織中，催化含有兒茶酚集團化合物的O-甲基化反應。紅細胞COMT活性在白種人群中呈三態(tài)分布：酶活性較高和較低的個體各占25%，中等酶活性的個體占50%。人類COMT基因位于第22號染色體q11.1~q11.2區(qū)帶上，含有6個外顯子。亞洲人COMT平均活性要高于白種人。,2024/2/3,

41、S-Adenosyl-homocysteine,,COMT,,Inactive metabolite,SAM,Active catecholamine,64,硫嘌呤甲基轉移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT),硫嘌呤甲基轉移酶(thlopurina methyl-transferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶。其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT

42、遺傳性缺乏的患者使用標準劑量的6-MP會出現(xiàn)嚴重甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標準劑量低10~15 倍的6-MP 可成功治療這些患者。,2024/2/3,Prevalence of TPMT Genotypes,Three major SNPs (single gene) define mutant alleles (v) Common: TPMT *3A (85%), TPMT *3C (<5%), TPMT *2 (<5

43、%), Rare: TPMT *3B (1:120,000) Remaining allele: TPMT*3D, but also contains TPMT*3A SNP,66,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常。G6PD為一性聯(lián)酶，編碼基因位于X染色體長臂，表現(xiàn)多態(tài)性。G6PD缺陷引起紅細

44、胞崩解的原因是細胞不能維持還原型谷胱甘肽(GSH)的正常濃度。,2024/2/3,67,G6PD缺乏使NADPH生成減少，GSH隨之減少，且穩(wěn)定性下降。若服用氧化藥物或食用鮮蠶豆(含蠶豆素)等時，氧化性藥物在紅細胞內生成H202，使還原型谷胱甘肽氧化，GSH進一步減少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血紅蛋白，使血紅蛋白氧化變性、紅細胞膜受損而導致溶血。G6PD缺乏者應避免使用可能引起G6PD缺陷者發(fā)生溶血的藥物，也要避免食用新鮮蠶豆和接觸其

45、花粉。,2024/2/3,二、藥物轉運蛋白的遺傳多態(tài)性,先天性缺乏內因子，能導致小腸對Vit B12的吸收遺傳性果糖不耐受是一種常染色體隱性遺傳乳糖不耐受是低乳糖酶表達水平受限P-糖蛋白過量表達與腫瘤細胞的多藥耐藥性有關,Absrption of Vit B12,血漿蛋白的表達出現(xiàn)異常會影響游離血藥濃度和藥物的分布。白蛋白的24種主要變異型? 1酸性糖蛋白的3種變異型甲狀腺素運載蛋白的變異型運鐵蛋白變異型銅藍蛋白的變異型

46、,,Intestinal Iron Absorption,,,Dcytb,Fe+3,Fe+2,H+,Fe+2,H+,Fe+2,Fe+3,Tf,?,Fe+2,Lumen,Circulation,吸收,轉運,,,三、藥物作用受體的遺傳多態(tài)性,Receptor Signaling Pathways,74,藥物受體的遺傳多態(tài)性,受體基因多態(tài)性是指人群中一定數(shù)量（>1%）的個體發(fā)生在受體結構基因或調節(jié)基因上的突變。受體的遺傳多態(tài)性一旦具有

47、功能意義，就極可能對藥物效應產生影響。,2024/2/3,1、?2-Adrenergic Receptor Polymorphisms,,,,Reihsaus etal. Am J Respir Cell Mol Biol. 1993;8:334-339.,,,3 types : m, d, kAbout 65% homology between typesG protein-coupled receptorsOpioids

48、acts here.Many synthetic opioids available,Opioid Receptors,3-D Images of Opioid Receptors,Delta Receptor Kappa Receptor Mu Receptor,78,二、常見藥物受體反應的遺傳變異,2024/2/3,（一）香豆素耐受,indirect - Warfarin (antidotum Vit K), P

49、elentan,Vitamin K-dependent clotting factors(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z),Warfarin inhibits the vitamin K cycle,81,香豆素類抗凝作用耐受癥,為遺傳方式為常染色體顯性遺傳。香豆素類抗凝藥華法林、雙香豆素、新抗凝等為維生素K拮抗藥。 香豆素類抗凝作用耐受癥的藥理學機制：①香豆素類抗凝藥的吸收減少、代謝或排泄增

50、加，或分布容積改變；②維生素K濃度增加、依賴維生素K的凝血因子產生增多或生物半衰期延長、或出現(xiàn)無需維生素K參與的凝血因子生成；③受體對維生素K或抗凝藥的親和力降低。,2024/2/3,,Gage B. Nov 14 2005 FDA Clin Pharm Advisor Committe,83,胰島素耐受癥,1988年首次報道胰島素受體基因，隨后發(fā)現(xiàn)25種以上的突變，其中大多為錯義突變或終止密碼提前。胰島素耐受癥是非胰島素依賴性糖

51、尿病的一個重要發(fā)病機制。具有胰島素受體突變的病人，特別是具有兩種突變等位基因者，對胰島素的耐受性很高，常常需要每天數(shù)千單位的外源性胰島素。,2024/2/3,,C peptide,,Proinsulin,Ca2+-dependent endopeptidases,,A Chain,B Chain,,,Insulin : mechanism of action,,Cell-surface receptors:,,,a subunits c

52、ontain insulin binding sites,b subunits have tyrosine kinase activity,,,,,,,plasma membrane,,ACTIVATION OF IRS BY RECEPTOR,a,a,,,,-s-s-,,-s-s-,,-s-s-,b,b,,,,TYROSINEKINASEDOMAIN,,,,,,-s-s-,,-s-s-,,-s-s-,,,,,TYROSINEK

53、INASEDOMAIN,,,,,,A SUBUNIT OF RECEPTOR INHIBITS TYROSINE KINASE ACTIVITY OF RECEPTOR. BINDING OF INSULIN LEADS TO ACTIVATION OF KINASE AND CROSS-PHOSPHORYLATION,INSULIN,,,,,,IRS 1-4,TYROSINERESIDUES,PHOSPHO-TYROSINE

54、BINDING DOMAIN,PHOSPHOINOSITIDEBINDING DOMAIN,,,,,InsulinResistance,Glucose Intolerance,Obesity,Dyslipidemia (High TG, Low HDL),Cardiovascular Disease,Hypertension,,PCOS,Insulin Resistance Syndrome (Metabolic Syndrome)

55、,,,,Response to Insulin Resistance:The Pancreatic b Cell,,,Environment,Genes,,,,INSULIN RESISTANCE,,,Hyperglycemia(relative insulin deficiency),Hyperinsulinemia(normal glucose),Normalb cells,Abnormalb cells,89,根據(jù)對胰島