基于毒理基因組學(xué)的川楝子肝毒性研究.pdf

1、近年來(lái)，臨床報(bào)道中藥致肝損傷事件頻發(fā)，中藥肝臟毒性已成為中醫(yī)藥安全性領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。中國(guó)藥典（2010版）將川楝子標(biāo)明為小毒中藥，體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)川楝子具有明顯肝臟毒性。但是作為中藥引發(fā)肝損傷的常見(jiàn)藥物之一，川楝子的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)制尚不明確。本論文以川楝子為研究對(duì)象，通過(guò)對(duì)給藥后小鼠肝組織樣本進(jìn)行mRNA和microRNA(miRNA)的整合基因組學(xué)分析，結(jié)合血清生化和肝組織病理學(xué)結(jié)果，初步探明川楝子肝臟毒性的時(shí)效關(guān)系、量效關(guān)系及

2、作用機(jī)制。論文主要包括以下三方面內(nèi)容:
　　(1)川楝子水提醇沉液致小鼠肝毒性研究。結(jié)合常規(guī)生化、病理指標(biāo)以及通過(guò)整合miRNA與mRNA兩個(gè)表達(dá)譜芯片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)川楝子水提醇沉液引起的小鼠肝臟毒性可能是由多個(gè)信號(hào)通路如氧化應(yīng)激等導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡造成。
　　(2)川楝子乙酸乙酯萃取物致小鼠肝毒性研究。結(jié)合常規(guī)生化和病理指標(biāo)以及通過(guò)整合miRNA與mRNA兩個(gè)表達(dá)譜芯片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯萃取物引起的小鼠肝臟損傷具有量效關(guān)

3、系，并且其毒性主要涉及了脂質(zhì)代謝紊亂，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有大量藥物代謝酶和核受體參與損傷過(guò)程。
　　(3)川楝素致小鼠肝毒性研究。結(jié)合常規(guī)生化、病理指標(biāo)和mRNA基因組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)川楝素肝臟毒性具有量效關(guān)系;同時(shí)川楝素引起的小鼠肝臟毒性的mRNA和miRNA表達(dá)譜變化具有明顯的時(shí)間依賴(lài)性。對(duì)于川楝素肝臟毒性機(jī)制的探討，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，脂質(zhì)代謝紊亂是川楝素導(dǎo)致肝臟損傷的主要原因，線(xiàn)粒體的功能紊亂可能是損傷的原因之一;膽固醇的生物合成和p53信