心肌能量代謝及自身免疫與慢性心力衰竭關系的初步研究.pdf

1、近年來，盡管對慢性心力衰竭的治療已經(jīng)得到了很大的改善，但是其發(fā)病率與死亡率仍然居高不下，其主要原因是慢性心衰的發(fā)病機制尚未完全闡明。遺傳因素、免疫系統(tǒng)激活、心肌能量耗竭和神經(jīng)體液因子等在慢性心力衰竭的病理過程中起重要作用。 早在70年前，Herrmann和Decherd提出慢性心力衰竭時存在心肌能量耗竭的假說，此后慢性心力衰竭心肌能量代謝變化的臨床和基礎實驗研究不斷增多，有學者認為磷酸肌酸/三磷酸腺苷是較左室射血分數(shù)和紐約心功能

2、分級更能反應慢性心衰患者預后的指標。研究顯示直接改善心肌能量代謝藥物曲美他嗪能夠提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者運動耐力、生活質(zhì)量和左心功能、減少利尿劑和洋地黃的應用、降低血清中BNP含量。未來心衰治療的一個目標就是改善心肌的能量代謝。 自身免疫反應參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，在擴張型心肌病患者血清中發(fā)現(xiàn)心臟自身抗體增高，包括抗腎上腺素能受體抗體、抗肌球蛋白抗體、抗膽堿能受體抗體等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，心臟自身抗體增高的患者在接受免

3、疫吸附治療后，其心功能可得到改善。有學者提出自身抗體可能通過直接或間接途徑造成心肌損傷、心功能減退。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是心臟特異性蛋白質(zhì)，心肌損傷后釋放入血，可激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生cTnI自身抗體，后者長期存在于患者血清中。雖已有文獻報道其可以導致心肌損害，腹腔注射可以誘導小鼠發(fā)生心力衰竭，但是不同病因的心力衰竭患者cTnI自身抗體滴度是否有差異?cTnI自身抗體對慢性心衰患者預后是否有影響等問題尚待闡明。 第一部分：慢性心

4、力衰竭大鼠心肌能量代謝變化及藥物干預研究 目的：研究異丙腎上腺素(ISO)所致慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝變化及曲美他嗪、培哚普利和丹參益氣浸膏對其影響。 方法： 1.96只雄性SD大鼠，體重201.86±6.68g，隨機分為對照組(18只)和CHF組(78只)，模型制備采用皮下多點注射ISO法，以每天20、10和5mg/kg遞減劑量連續(xù)注射3天，再以每天3mg/kg劑量連續(xù)注射9天。 2.4周后分別隨機

5、取8只對照組和模型組大鼠進行二維超聲心動圖檢查，確定模型制備成功。再隨機分為未治療組和曲美他嗪組(10 mg·k-1·d-1)、培哚普利組(0.42 mg·k-1·d-1)、芪參益氣浸膏組(39.1 mg·k-1·d-1)三個治療組。 3.平均治療5周后行心臟超聲檢查和病理形態(tài)學觀察，并測定心肌組織高能磷酸化合物的含量和肌漿網(wǎng)Ca2+依賴型ATP酶(SERCA)活性。 結(jié)果： 1.皮下注射異丙腎上腺素4周后，與對

6、照組比較，模型組大鼠EF和FS顯著降低，IVS、LVPW明顯減小，LVS、LVD明顯增大。 2.與對照組比較，未治療組大鼠心肌ATP、AMP、TAN和乳酸含量顯著降低。 3.與未治療組比較，藥物治療5周后，曲美他嗪治療組大鼠EF和FS分別提高了6.5％和11.6％，心肌ATP/ADP升高了19.6％，AMP含量和SERCA活性明顯增加；芪參益氣浸膏治療組大鼠心肌ATP、ADP、TAN含量和SERCA活性均顯著增高；培哚普

7、利治療組大鼠心肌AMP含量顯著升高。芪參益氣浸膏治療組、曲美他嗪治療組和培哚普利治療組大鼠心肌光鏡與電鏡結(jié)果均較未治療組有改善。結(jié)論：異丙腎上腺素導致的慢性心力衰竭大鼠心功能和心肌能量代謝惡化，曲美他嗪、培哚普利和芪參益氣浸膏均能不同程度的改善慢性心力衰竭大鼠心肌的能量代謝和形態(tài)學變化。 第二部分：慢性心力衰竭患者心肌肌鈣蛋白I自身抗體的研究 目的：觀察失代償性慢性心力衰竭患者血清cTnI自身抗體水平及其與臨床預后和患者

8、生活質(zhì)量的關系，初步探討cTnI自身抗體在慢性心力衰竭中的臨床意義。 方法： 1.收集59例慢性失代償性心力衰竭患者血清標本，所有患者均參照2007年中國慢性心力衰竭診斷指南，NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級。收集40例健康體檢者血清標本作為對照。 2.以人cTnI為抗原包被微孔板，以鼠抗人IgG為第二抗體，建立檢測血清c眥自身抗體的間接ELISA方法。通過檢測不同樣本和不同濃度的cTnI抗體對本實驗室已建立的cTnI自身

9、抗體間接ELISA測定法批間和批內(nèi)差異進行評價。 3.檢測慢性心力衰竭患者及健康體檢者血清cTnI附自身抗體，以超過對照組x+3SD為陽性。 4.對慢性心力衰竭患者進行平均6個月隨訪，觀察患者再入院率、是否行器械及心臟移植、是否死亡和通過SF-36評價患者生活質(zhì)量。 結(jié)果： 1.4.5ng/ml的cTnI抗體作為樣品檢測批間和批內(nèi)差異分別為12％和6％，9.0ng/ml的cTnI抗體作為樣品檢測批間和批內(nèi)差異分別

10、為10％和12％，對4例不同患者樣本cTnI自身抗體檢測批間差異分別為23％、22％、15％和24％，批內(nèi)差異分別為21％、9％、9％和9％。 2.對照組cTnI自身抗體檢測平均值為0.46 5±0.07，慢性心衰患者cTnI自身抗體檢測平均值為0.55±0.24，59例慢性心力衰竭患者中cTnI自身抗體檢出陽性9例，其中15例缺血性心肌病患者3例cTnI自身抗體陽性、27例擴張型心肌病患者3例cTnI自身抗體陽性、17例其它原

11、因引起的慢性心力衰竭患者3例cTnI自身抗體陽性。 3.對慢性心力衰竭患者出院后隨訪6個月，7例cTnI自身抗體陽性患者死亡3例，27例cTnI自身抗體陰性患者死亡2例；生活質(zhì)量比較，cTnI自身抗體陽性組患者生活質(zhì)量各指標均較陰，陛組患者有所降低。 結(jié)論： 1.在慢性失代償性心力衰竭患者血清中可檢測到cTnI自身抗體。 2.慢性失代償性心力衰竭患者cTnI自身抗體增高可能預示患者預后不良和生活質(zhì)量降低。