丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的人體生物等效性和藥效學(xué)的對比研究.pdf

1、丙泊酚(Propofol)自1989年用于臨床以來，因其具有其他靜脈麻醉藥難以相比的優(yōu)點，已成為臨床應(yīng)用最多的靜脈麻醉藥之一，但局部注射痛是其較突出的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)28％～90％。丙泊酚的注射痛是臨床工作中常見的問題，雖然未將其列入藥物的嚴(yán)重并發(fā)癥，但丙泊酚注射痛的發(fā)生會給患者增加痛苦，產(chǎn)生恐懼，影響患者的血壓、心率，使血液動力學(xué)發(fā)生變化，甚至誘發(fā)患者的潛在危險，直接影響著麻醉安全與質(zhì)量。注射痛發(fā)生的機(jī)理雖不清楚，但多數(shù)研究認(rèn)為丙

2、泊酚注射痛產(chǎn)生的機(jī)制:一方面丙泊酚可直接刺激血管壁內(nèi)的疼痛感受器，另一方面丙泊酚不溶于水，具有高度脂溶性，進(jìn)入血管后接觸內(nèi)皮細(xì)胞激活激肽釋放酶系統(tǒng)，從而導(dǎo)致血漿緩激肽水平升高及血管通透性改變，并最終刺激游離神經(jīng)末梢而產(chǎn)生疼痛。因此如何有效防治丙泊酚注射痛已成了其臨床應(yīng)用以來一直存在的一個重要問題。
　　 臨床上已經(jīng)有很多有關(guān)減輕丙泊酚注射痛的文獻(xiàn)報道，常見方法包括注射前給予各種藥物如芬太尼、舒芬太尼、利多卡因、氯胺酮，將丙泊酚冷

3、卻或稀釋后注射，減慢丙泊酚推注速度，改變丙泊酚濃度，選用較粗的靜脈注射等等，但這些方法在臨床上稍顯麻煩不太適用。目前大多采用利多卡因與丙泊酚混合后注射來防治丙泊酚所致注射痛，但有文獻(xiàn)報道合用利多卡因可能導(dǎo)致丙泊酚藥物顆粒直徑增大而引起肺動脈栓塞的可能，同時過量利多卡因顯現(xiàn)出來的中樞抑制作用也可與丙泊酚全麻產(chǎn)生協(xié)同作用，值得引起重視。
　　 隨著臨床研究和觀察，人們認(rèn)識到從丙泊酚制劑本身解決的注射痛才是最好的選擇，并逐漸成為研究的

4、焦點。丙泊酚制劑中含有脂肪乳，可增加丙泊酚的脂溶度，減少了水相游離丙泊酚，從而顯著減輕注射痛。
　　 丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液注射與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液一樣，含有較多的甘油三酯。中鏈甘油三脂的特點是在體內(nèi)代謝較長鏈甘油三酯快，給藥后患者體內(nèi)血漿中甘油三脂的濃度水平較低，與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液既適用于成年患者也適用于新生兒。國外的人體試驗表明，與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液相比，丙泊酚中/長鏈脂肪乳

5、注射液中丙泊酚的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)幾乎沒有改變，但中長鏈脂肪乳注射液中等和劇烈注射疼痛的例數(shù)較長鏈脂肪乳注射液明顯減少，引起的注射疼痛明顯減輕。丙泊酚長鏈脂肪乳注射液發(fā)生率較高的副作用為注射疼痛、高脂血癥等。由于丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液水相中游離丙泊酚的量明顯減少，可以明顯減輕注射疼痛，使藥物制劑的順應(yīng)性更好;由于中/長鏈甘油三脂的水解、代謝清除率明顯高于長鏈甘油三脂，長時間靜脈滴注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液后，血漿甘油三脂的水平較快

6、地恢復(fù)到正常水平，引起高脂血癥的風(fēng)險明顯下降，肝臟的負(fù)擔(dān)減輕;與丙泊酚長鏈脂肪乳注射液不同，丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液可以用于1個月以上兒童的麻醉。
　　 本研究選擇20名健康男性受試者采用采用隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽性對照的試驗設(shè)計方法，單次靜脈注射丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液試驗制劑和參比制劑后，運用高效液相色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC/MS/MS)方法測定血漿樣品得出藥動學(xué)參數(shù)及記錄其藥效學(xué)指標(biāo)，并觀察其藥物安全性

7、指標(biāo)，試驗分為以下兩部分。
　　 第一部分丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液藥代動力學(xué)的生物等效性研究
　　 目的:
　　 以已上市的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（竟安，費森尤斯卡比）作為參比制劑，以丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液試驗制劑（國產(chǎn)），考察健康男性志愿者單次靜脈注射后的人體藥代動力學(xué)參數(shù)指標(biāo)，比較兩制劑在人體藥代動力學(xué)方面的生物等效性，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。
　　 方法:
　　 選擇20名健康男性

8、受試者，隨機(jī)分成兩組，采用隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽性對照的試驗設(shè)計方法，周期間洗脫期為7天。試驗日晨受試者分別空腹靜脈注射丙泊酚試驗制劑或參比制劑2mg/kg的劑量后，分別在2、3、4、6、8、10、20、30、60、90、150、210、360 min采集靜脈血3 mL，置肝素抗凝管內(nèi)，混勻，3000 r·min-1，離心2 min，分離血漿，于-20℃保存待測。并同時觀察記錄藥效學(xué)、生命體征及安全性指標(biāo)。血樣采用高效液相

9、色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜聯(lián)用( LC/MS/MS)方法測定，色譜條件包括:預(yù)柱:C18(4mm×2.0mm，3μm);分析柱:C18保護(hù)柱（50mm×2.1 mm，3.5μm）;流動相:甲醇0.1％氨水溶液;流速:0.4 mL/min進(jìn)樣量:10μL;柱溫:40℃，ESI負(fù)離子方式檢測;用麝香草酚作內(nèi)標(biāo)，測定血漿中丙泊酚的濃度，用DAS2.1軟件進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的計算及統(tǒng)計分析，并繪制血藥濃度—時間曲線。對兩種制劑藥主要代動力學(xué)參數(shù)經(jīng)過對數(shù)轉(zhuǎn)

10、換后進(jìn)行制劑間、周期間、個體間的三個因素方差分析、雙單側(cè)t檢驗(α=0.05)及(1-2α)置信區(qū)間分析以評價試驗制劑和參比制劑的生物等效性。
　　 結(jié)果:
　　 丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的血樣采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用( HPLC-MS)方法測定血漿樣品濃度在10.05-12060 ng/mL內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9967)，最低定量限為10.05 ng/mL，方法回收率大于84.1％，日內(nèi)、日間精密度均小于15％

11、，血漿樣品在室溫放置4h、8h和30天及凍融條件下穩(wěn)定（RE在±1500％之內(nèi)）。本方法靈敏度高，準(zhǔn)確性好能滿足丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的檢測要求，適用于藥動學(xué)及生物等效性的研究。
　　 20名健康男性受試者單次靜脈注射丙泊酚試驗制劑或參比制劑2mg/kg的劑量后，藥代動力學(xué)參數(shù)分別為:t1/2:115.636±26.672 min、113.598±21.443 min；Tmax:2.250±0.444min、2.250±0.

12、444min；Cmax:6532.850±1905.995ng/mL、6414.700±1765.466ng/mL，AUC0-t78585.265±12236.419ng/mL*min,79773.880±11718.066ng/mL*min; AUC0-∞:84353.781±13456.027ng/mL*min、85674.040±12882.424ng/mL*min。試驗制劑和參比制劑AUC0-t、AUC0-∞、 Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)

13、換后進(jìn)行方差分析和雙向單側(cè)t檢驗。試驗制劑(I)n(AUC0-t)、(I)n(AUC0-∞)的[1-2α]置信區(qū)間分別為94.3％～102.8％、94.2％～102.6％，均在80％～125％范圍內(nèi)，表明兩制劑在吸收程度上具有生物等效性;(I)n(Cmax)的[1-2α]置信區(qū)間為94.4％～108.2％，在70％～143％范圍內(nèi)，表明兩制劑在達(dá)峰濃度上具有生物等效性;試驗制劑和參比制劑Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗，結(jié)果P＞0.05，差異無統(tǒng)計

14、意義。
　　 結(jié)論:
　　 以上市藥丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液（竟安(@)奧地利費森尤斯卡比）為參比制劑，廣東清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司生產(chǎn)的丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液為試驗制劑，通過在20名健康男性受試者間的隨機(jī)、單盲、二階段兩制劑的自身交叉陽性對照試驗，結(jié)果顯示，兩制劑在健康人體具有生物等效性。
　　 第二部分丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液的藥效學(xué)研究及藥物安全性觀察
　　 目的:
　　 以上市藥丙泊酚

15、中長鏈脂肪乳劑注射液（竟安，F(xiàn)resenius Kabi）為對照制劑，驗證國產(chǎn)同劑型丙泊酚注射液（廣東清遠(yuǎn)嘉博制藥有限公司）在健康志愿者單次注射的臨床藥物效應(yīng)與藥物安全性。
　　 方法:
　　 本試驗采用單中心、隨機(jī)、單盲、兩階段兩藥的自身交叉陽性對照的設(shè)計方法，每個受試者分兩階段靜脈注射兩藥，期間洗脫期為7d;20名健康成年男性志愿者隨機(jī)分成A、B兩組每組10名，A組第一階段注射試驗制劑（國產(chǎn)丙泊酚中長鏈脂肪乳劑注射液

16、），第二階段注射對照制劑，B組則相反。按2mg/kg的劑量靜脈注入兩藥后，連續(xù)記錄BIS值，意識消失時間(t-LOC)、意識恢復(fù)時間(t-ROC)、意識消失持續(xù)時間(d-LOC)、最小BIS值出現(xiàn)時間(t-BISmin)。監(jiān)護(hù)受試者的各項生命體征，包括心率(HR)、無創(chuàng)收縮壓(SBP)、無創(chuàng)舒張壓(DBP)、呼吸頻率（RR）、脈搏血氧飽和度(SpO2);在志愿者意識清醒后用VAS表評定注射痛，并在試驗全程及試驗后觀察兩藥的不良反應(yīng)。

17、r>　　 結(jié)果:
　　 藥效學(xué)指標(biāo)顯示，A、B兩組兩階段交叉試驗后對照制劑和試驗制劑的BIS值除A組試驗制劑與對照制劑的最小BIS值比較有統(tǒng)計學(xué)差異外(P=0.034)，其余各項BIS值兩藥均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);兩藥t-LOC、t-ROC、d-LOC、t-BISmin的比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);
　　 藥物安全觀察結(jié)果顯示，給藥后各項生命體征的變化無統(tǒng)計學(xué)差異;試驗檢測的指標(biāo)有血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常