肝硬化大鼠發(fā)展不同階段靜注丙泊酚的藥效學(xué)研究.pdf

1、文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為肝硬化患者對(duì)麻醉藥物的劑量較正?；颊邷p少，且術(shù)后清醒時(shí)間延長(zhǎng)，但我們觀察發(fā)現(xiàn)肝硬化術(shù)后清醒時(shí)間的長(zhǎng)短與硬化肝臟的功能狀態(tài)有很大關(guān)系，肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段，肝硬化又分為代償期和失代償期，在肝硬化發(fā)展過程不同階段麻醉用藥量可能顯著不同，肝硬化程度與麻醉藥物劑量的關(guān)系研究尚不清楚，在術(shù)后清醒時(shí)間上失代償期肝硬化與代償期肝硬化、慢性肝炎肝纖維化階段、正常肝臟患者的對(duì)比研究也未見報(bào)道.丙泊酚是一種常用的臨床麻醉藥物，具有較理想的

2、麻醉藥理學(xué)特征，即麻醉作用起效迅速、維持時(shí)間短、蘇醒快速、完全、術(shù)后不良反應(yīng)少、且不留后遺癥，主要經(jīng)肝臟代謝；建立一個(gè)婁似于人婁肝硬化的動(dòng)物模型是深入研究肝硬化不可缺少的環(huán)節(jié).我們通過制備肝硬化模型，測(cè)定大鼠在肝硬化發(fā)展不同階段丙泊酚靜脈誘導(dǎo)中的ED50和持續(xù)泵注丙泊酚30min，60min，90min大鼠翻正反射恢復(fù)時(shí)間，揭示肝硬化不同發(fā)展階段對(duì)丙泊酚的藥效學(xué)影響，為肝硬化患者麻醉提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù).
　　【目的】
　　在

3、肝硬化大鼠模型建立的基礎(chǔ)之上，測(cè)定肝硬化大鼠發(fā)展不同階段丙泊酚靜脈誘導(dǎo)中半數(shù)有效量(ED50)和持續(xù)泵注丙泊酚30min，60min，90min大鼠翻正反射恢復(fù)時(shí)間，揭示不同發(fā)展階段的肝硬化對(duì)丙泊酚的藥效學(xué)影響，為肝硬化患者麻醉提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù).
　　【方法】
　　1．肝硬化大鼠模型的制備：120只SD大鼠，分對(duì)照組(Controlgoups，n=40)，和肝硬化模型組(Modelgroups，n=80).對(duì)照組又分為兩個(gè)

4、亞組，各20只，一組為正常飲水(純凈水)，喂養(yǎng)9w，即C1組；另一組飲用水為苯巴比妥鈉溶液(0．35g／1000mL)一周后，加10％乙醇溶液(由食用白酒配制而成)和甜味素，喂養(yǎng)9w，即C2組；對(duì)照組皮下注射均為生理鹽水(0．5ml／100g)，每周2次.肝硬化模型組又分為三個(gè)亞組，第一組模型制備6周，相當(dāng)于肝纖維化期，即M1組；第二組模型制備9周，相當(dāng)于肝硬化代償期，即M2組；第三組模型制備12周，相當(dāng)于肝硬化失代償期，即M3組.模型

5、組飲用水為苯巴比妥鈉一周后改為20％乙醇和甜味素溶液，皮下注射CCI4(0．5ml／100g).測(cè)定大鼠血細(xì)胞、血生化、體重、肝、脾重量及行肝臟病理學(xué)檢查指標(biāo)加以評(píng)估.
　　2．肝硬化大鼠不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈誘導(dǎo)中半數(shù)有效量的測(cè)定：采用續(xù)貫法，即給藥后立即觀察大鼠的一般行為和表現(xiàn)，以大鼠前爪反射消失(LFRR)作為判斷麻醉的終點(diǎn)指標(biāo)，以大鼠前爪反射恢復(fù)(RFRR)為麻醉恢復(fù)的指標(biāo).注射完畢后立即將大鼠翻轉(zhuǎn)至仰臥位，不能自動(dòng)翻轉(zhuǎn)視

6、為翻正反射消失，記為+，反之記為-.測(cè)定正常大鼠、飲用酒精大鼠、肝硬化不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈誘導(dǎo)中的ED50，并將五組測(cè)定的ED50進(jìn)行比較.
　　3．肝硬化大鼠不同發(fā)展階段丙泊酚靜脈持續(xù)輸注翻正反射恢復(fù)時(shí)間的測(cè)定：靜脈注入丙泊酚，每組輸注前均給與相應(yīng)組別1．5倍ED50的負(fù)荷量.注完藥后用生理鹽水0．2ml沖洗；靜脈持續(xù)輸注丙泊酚劑量為60mg／kg/h.每組輸注三個(gè)時(shí)間段：30min，60min，90min，測(cè)定大鼠RFRR時(shí)

7、間.
　　【結(jié)果】
　　1．肝硬化模型組動(dòng)物活動(dòng)減少，食量及飲水減少，瘦弱，多數(shù)有溏泄，體重較相應(yīng)周數(shù)的正常大鼠明顯下降，對(duì)外界刺激反應(yīng)遲鈍，毛色干燥，枯萎；對(duì)照組大鼠毛發(fā)有光澤，活動(dòng)多，精神狀態(tài)好，食量及飲水較多.
　　2．肝硬化失代償期組(M3)、肝硬化代償期組(M2)的TSP、SAB、WBC、RBC、PT、HG明顯低于肝纖維化組(M1)和對(duì)照組(C1、C2)(P<0．01)，肝濕重量／體重、脾臟／體重、ALT、A

8、ST明顯高于M1組和對(duì)照組(P<0．01)；M3的TSP、SAB、WBC、RBC、PT、HG明顯低于M2(P<0．01)，M3脾臟／體重明顯高于M2(P<0．01)；血常規(guī)及肝功指標(biāo)除ALB外C1、C2、M1三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05).
　　3．靜脈注射丙泊酚后，所有陽性大鼠的翻正反射均在5s內(nèi)消失.正常大鼠(C1)、飲用酒精大鼠(C2)、肝硬化不同階段(M1、M2、M3)丙泊酚靜脈誘導(dǎo)中的ED50:M3較M2、M1

9、、C2、C1分別降低16．4％、32．9％、26．2％、20．3％，(P<0．01)；M2較M1降低19．8％，(p<0．01)；M1較C1增加18．8％，(p<0．01)；M2、C2與C1三者之間ED50無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05).RFRR時(shí)間：M3較M2、M1、C2、C1分別延長(zhǎng)37．0％、62．1％、78％、126．0％，(P<0．01)；M2較M1延長(zhǎng)18.3％，(P<0．01)；M1、C2與C1三者之間RFRR時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意

10、義(P>0．05)；LFRR時(shí)間：C1，C2，M1，M2，M3之間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0．05.
　　4．正常大鼠(C1)、飲用酒精大鼠(C2)、肝硬化不同階段(M1、M2、M3)持續(xù)輸注丙泊酚RFRR時(shí)間：五組間比較，M3、M2泵注30min、60min、90min均較M1、C2、C1延長(zhǎng)，(p<0．01)，平均延長(zhǎng)倍數(shù)分別為(3．0，2．5)、(4．2，2．8)、(5．0，3．4)；M3泵注60min、90min均較M2延長(zhǎng)

11、，(p<0．01)，平均延長(zhǎng)倍數(shù)分別為(1．5，1．5).五組內(nèi)比較，M3的RFRR時(shí)間在60min后出現(xiàn)延長(zhǎng)，且90min>60min>30min，(p<0．01)，平均延長(zhǎng)倍數(shù)分別為(1．4、1．8、1.3)；M2的RERR時(shí)間在90min后出現(xiàn)延長(zhǎng)，且90min>30min，(p<0．01)，平均延長(zhǎng)倍數(shù)為1．4；60min和30min的RFRR時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(p>0．05)；M1、C2、C1泵注30min、60min、90m

12、in的RFRR均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(p>0．05).
　　5．代償期肝硬化組與失代償期肝硬化組靜脈輸注丙泊酚30min、60min、90min的RFRR時(shí)間均較對(duì)照組和肝纖維化組明顯延長(zhǎng)，肝硬化代償期和失代償期在持續(xù)輸注30min以內(nèi)意識(shí)恢復(fù)時(shí)間無明顯影響，代償期肝硬化輸注90min時(shí)出現(xiàn)明顯延長(zhǎng)，而失代償期肝硬化在輸注60min時(shí)就出現(xiàn)明顯延長(zhǎng)；同時(shí)，失代償期肝硬化在60min、90min的RERR均較代償期肝硬化明顯延長(zhǎng)約1．5倍

13、左右；失代償期肝硬化組靜脈輸注丙泊酚30min、60min、90min的RFRR時(shí)間較正常組延長(zhǎng)約3～5倍.
　　【結(jié)論】
　　1．四因素綜合法制備肝硬化大鼠模型制作過程中，在飲用白酒中加入甜味劑大鼠易于飲用，總飲水量明顯增加，脫水不甚明顯，體重減輕較為緩慢，動(dòng)物死亡率降低，可明顯節(jié)約實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，降低實(shí)驗(yàn)成本，適合批量制作，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益c
　　2．隨著大鼠肝纖維化向肝硬化階段的發(fā)展，及肝纖維化、肝硬化的不

14、斷加重，單次注入丙泊酚的ED50逐漸減小約16．4-32．9％，意識(shí)恢復(fù)時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)約37-126％；提示在臨床上行肝硬化麻醉時(shí)，尤其是有腹水的失代償肝硬化患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)丙泊酚用量應(yīng)減少約1／5(20．3％)；意識(shí)恢復(fù)或清醒時(shí)間可能會(huì)比非肝硬化患者延長(zhǎng)約一倍多(126％)
　　3．隨著大鼠肝纖維化向肝硬化階段的發(fā)展，及肝纖維化、肝硬化的不斷加重，持續(xù)輸注30min以內(nèi)意識(shí)恢復(fù)時(shí)間無明顯影響，但超過30min以上，持續(xù)輸注丙泊酚意識(shí)