綠色組合化學(xué)的實現(xiàn)與應(yīng)用——多組分反應(yīng)與合成計量學(xué)研究.pdf

1、本論文以新藥創(chuàng)制為主線，初步探索了組合化學(xué)這一新型合成技術(shù)與策略的實現(xiàn)方法，選取綠色的Mannich縮合反應(yīng)，重點討論了多組分反應(yīng)及合成計量學(xué)的應(yīng)用。在本實驗室業(yè)已完成關(guān)于藥物分子設(shè)計和定量構(gòu)效關(guān)系的良好前期研究基礎(chǔ)上，將分子電距矢量及原子電距矢量兩類矢量型結(jié)構(gòu)描述子擴展應(yīng)用于定量構(gòu)性關(guān)系與定量構(gòu)譜關(guān)系的研究，分別取得預(yù)期結(jié)果。 本文主要內(nèi)容和研究結(jié)果如下： 1.Mannich堿的三組分反應(yīng)合成。選取三組分縮合Manni

2、ch反應(yīng)體系，在基本一致的反應(yīng)條件下模擬組合合成，通過變換三種反應(yīng)底物和/或試劑芳香酮、芳香醛與芳香胺系列，進行多次實驗合成大量的結(jié)構(gòu)類似產(chǎn)物(即超小型的化合物庫)。引入原子利用效率，結(jié)合合成產(chǎn)率對Mannich反應(yīng)進行綜合目標量化，并考察了反應(yīng)條件、催化劑及試劑結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響。合成得到30余個新型的Mannich堿，產(chǎn)率20.14-91.00％，熔點71.6-396.8℃，原子利用效率94.36％-96.18％。 2.肉桂酸

3、合成試驗設(shè)計與優(yōu)化。采用碳酸鉀(K2CO3)作催化劑，聚乙二醇-400(PEG-400)作相轉(zhuǎn)移催化劑，對傳統(tǒng)Perkin反應(yīng)合成肉桂酸工藝條件進行改進，并對該反應(yīng)的實驗/條件空間進行系統(tǒng)考察，初步探索合成計量學(xué)應(yīng)用。通過正交、均勻、中心組合試驗設(shè)計對苯甲醛和乙酐配比、K2CO3的用量、PEG-400的用量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間進行優(yōu)化，將合成產(chǎn)率由40-50％提高到68.69％，收效明顯。 3.Mannich反應(yīng)的定量結(jié)構(gòu)與反應(yīng)

4、性相關(guān)(QSRR)研究。對試劑/反應(yīng)空間進行系統(tǒng)考察，繼續(xù)合成計量學(xué)研究。提出以分子電性距離矢量VMED與分子全息距離矢量VMHD分別用于Mannich反應(yīng)的生成物即Mannich堿與反應(yīng)物包括酮、醛及胺的分子結(jié)構(gòu)的表征，對其實驗合成產(chǎn)率與產(chǎn)物熔點分別構(gòu)建定量相關(guān)模型，繼以留一法交互檢驗評價模型質(zhì)量。結(jié)果分別良好，如樣本集3中合成產(chǎn)率QSRR模型的復(fù)相關(guān)系數(shù)R與交互校驗Rcv分別為R=0.9540與Rcv=0.9170，表明以該兩類矢量

5、型描述子構(gòu)建有機合成反應(yīng)定量相關(guān)模型切實可行。 4.酪氨酸蛋白酶抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究。將分子全息距離矢量VMHD用于的酪氨酸蛋白酶抑制劑芐叉丙二腈類化合物分子結(jié)構(gòu)的表征，藉助主成分回歸技術(shù)，對其生物活性pIC50構(gòu)建線性相關(guān)模型。結(jié)果顯示，以此方法所建立的定量模型具有相關(guān)性高、穩(wěn)定性好、預(yù)測性較強的優(yōu)點(復(fù)相關(guān)系數(shù)R、交互校驗Rcv與均方根誤差RMS分別為0.9186、0.6528與0.400)。進一步作了逐步回歸

6、(SMR)分析VMHD變量之間相互作用，并與多元線性回歸(MLR)所建QSAR模型進行了比較。所得結(jié)果良好，有利于輔助完成藥物活性預(yù)測及新藥分子設(shè)計，為創(chuàng)制新藥物提供有用方法和技術(shù)。 5.胺與酰胺的定量構(gòu)譜關(guān)系(QSSR)研究。系統(tǒng)地研究了紅外光譜振動頻率與核磁共振化學(xué)位移的規(guī)律性。提出以原子電距矢量VAED用于Mannich堿與N,N-二取代芳酰胺分子化學(xué)微環(huán)境中單個原子的表征，分別構(gòu)建相應(yīng)紅外振動頻率與核磁共振化學(xué)位移的定量