乳糖攝入在腹瀉型腸易激綜合征發(fā)病中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一種嚴(yán)重影響罹患人群生活質(zhì)量并耗費(fèi)大量醫(yī)療資源的慢性功能性腸病,其病因和發(fā)病機(jī)制至今未明。國外多項(xiàng)研究表明飲食因素,特別是乳制品與腹瀉型IBS(IBS-D)關(guān)系密切,是誘發(fā)IBS癥狀出現(xiàn)或加重的重要因素。
　　 我國是乳糖酶缺乏的高發(fā)國家,乳糖消化不良(Lactose Malabsorption,LM)十分常見(75％-95％),57％-79％的健康成人不

2、能耐受中等劑量(20-25g)乳糖而出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹、腹鳴等乳糖不耐受(Lactose Intolerance,LI)癥狀。近年來中國人群中乳制品及含乳糖加工食品的消費(fèi)量正迅速增加,然而,這一飲食變化是否會(huì)誘發(fā)IBS患者癥狀加重或持續(xù),參與IBS-D的發(fā)病尚不清楚。因此,有必要加強(qiáng)對LI的研究,明確乳糖攝入在IBS-D發(fā)病中的作用,以便更好的指導(dǎo)臨床診治。
　　 臨床上以乳糖氫呼氣試驗(yàn)(Lactose Hydrogen Br

3、eath test,LHBT)作為診斷LM和LI的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但目前并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)乳糖負(fù)荷劑量,導(dǎo)致不同研究的LHBT結(jié)果之間的可比性較差。歐美國家推薦采用高劑量50g乳糖,但也有較多報(bào)道建議采用20g,甚至更低劑量10g乳糖。那么,哪種劑量適合中國人群采用LHBT檢測LM和LI,高(40-50g)、中(20g)、低(10g)三種不同劑量對LHBT結(jié)果影響如何,未見相關(guān)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)、對照研究。此外,LHBT常規(guī)須在3-4h內(nèi)每隔15m

4、in檢測一次氫呼氣值,因耗時(shí)、費(fèi)力而影響臨床廣泛應(yīng)用,如何減少氫呼氣值測定時(shí)間和次數(shù),以簡化檢查流程是臨床關(guān)注的另一問題。
　　 本課題組前期大規(guī)模社區(qū)流行病學(xué)調(diào)查研究表明IBS患病率的增高可能與人群乳糖攝入量增高有關(guān),但未見從臨床就診的IBS患者中調(diào)查含乳糖飲食攝入以及飲食限制對腹部癥狀影響的研究報(bào)道。另外,研究表明主觀判斷乳糖不耐受與經(jīng)LHBT證實(shí)的客觀乳糖不耐受之間一致性較差,那么,兩者對IBS-D患者采用乳糖飲食限制治療

5、的指導(dǎo)作用有無差異?未見相關(guān)報(bào)道。
　　 本課題組前期研究顯示與健康對照比較,乳糖能激發(fā)IBS-D患者出現(xiàn)更多更嚴(yán)重的腹部癥狀,提示IBS-D患者存在乳糖高敏感,且這種敏感性在IBS-D患者個(gè)體間也存在明顯的差異,但產(chǎn)生這一現(xiàn)象的具體機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)已明確內(nèi)臟高敏感是IBS癥狀產(chǎn)生的主要病理生理基礎(chǔ),腸道免疫細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)活化以及精神心理因素在部分IBS患者內(nèi)臟高敏感的產(chǎn)生中起重要作用。有研究顯示攝入脂質(zhì)后

6、IBS患者內(nèi)臟敏感性會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)。那么,乳糖攝入后IBS-D患者是否也存在相似內(nèi)臟敏感性變化?IBS-D患者對乳糖的高敏感是否與腸道黏膜免疫細(xì)胞活化和精神心理因素相關(guān)聯(lián)?未見相關(guān)研究報(bào)道。
　　 基于此,本文以IBS-D患者為研究對象,通過(1)比較10g、20g、40g三種不同乳糖劑量以及簡化氫呼氣檢測方法對LHBT結(jié)果的影響；(2)調(diào)查IBS-D患者乳糖攝入量并觀察限制乳糖飲食后腹部癥狀改善情況,對比主觀判斷和LHBT診斷乳

7、糖不耐受對飲食限制的指導(dǎo)作用；(3)分析IBS-D患者對乳糖高敏感與攝入乳糖后內(nèi)臟敏感性變化、精神心理、腸黏膜免疫細(xì)胞之間的相關(guān)性；分別探討(1)中國人群行LHBT的合適乳糖劑量和簡化氫呼氣檢測的方法；(2)乳糖攝入在IBS-D發(fā)病中的作用；(3)腸道黏膜免疫和精神因素在IBS-D患者乳糖高敏感中的作用。
　　 全文分為以下三個(gè)部分:
　　 1:中國人群乳糖氫呼氣試驗(yàn)中合適乳糖劑量和簡化檢測方法的研究
　　 目的

8、:(1)確立中國人群行LHBT診斷LM和LI以及區(qū)分IBS-D患者與健康人群的合適乳糖劑量；(2)探討簡化氫呼氣值檢測方法的可行性。
　　 方法:收集IBS-D患者和健康志愿者(Healthy volunteer,HVs),按隨機(jī)、雙盲、對照的方式分別行10g、20g、40g三種乳糖劑量的LHBT,按常規(guī)方法檢測氫呼氣值(3h內(nèi)每隔15min檢測一次氫呼氣值),記錄試驗(yàn)期間和試驗(yàn)后24h內(nèi)胃腸道癥狀。分別比較(1)三種乳糖劑量I

9、MBT的LM和LI檢出率；(2)簡化氫呼氣檢測方法(在90min-3h內(nèi)每隔30min檢測一次氫呼氣值)診斷LM和LI的敏感性。
　　 結(jié)果:(1)共納入IBS-D患者和HVs各60例,兩組間在年齡、性別差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)從10g,20g至40g隨乳糖劑量的增加,兩組LM的檢出率均增加(IBS:41.6％、86.7％、93.3％；HVs:35％、80％、91.6％),20g與40g之間LM檢出率差異無統(tǒng)計(jì)

10、學(xué)意義,具有較高的診斷一致性(IBS-D:91.1％；HVs:84％)；(3)20g LMBT時(shí),IBS-D組LI癥狀總評分及癥狀數(shù)目均明顯高于HVs組,ROC曲線分析顯示:根據(jù)癥狀總評分(≥4.5)或癥狀數(shù)目(>2.5),能夠很好區(qū)別IBS-D與HVs,特異度高達(dá)92.3％；(4)與常規(guī)氫呼氣檢測方法比較,簡化檢測方法(90mim.3h內(nèi)每隔30min)對診斷LM與LI都具很高的敏感性(LM:92％～98％,LI:91％～96％)、診

11、斷一致率(97％-100％,Kappa值:0.815-0.942)和較低的假陰性率(<9％)。
　　 結(jié)論:20g乳糖是中國人群行LHBT診斷LM和LI的合適劑量；簡化氫呼氣檢測方法(90min-3h內(nèi)每隔30min檢測一次)并不降低IMBT診斷敏感性,值得臨床應(yīng)用。
　　 2:IBS-D患者乳糖攝入情況調(diào)查以及飲食干預(yù)對腹部癥狀影響的研究
　　 目的:(1)明確飲食乳糖攝入在IBS-D發(fā)病中的作用；(2)對比主

12、觀判斷與LHBT客觀診斷乳糖不耐受對飲食干預(yù)的指導(dǎo)作用。
　　 方法:收集IBS-D患者和HVs,先行食物(乳制品、含乳糖加工食品)消費(fèi)問卷和胃腸道癥狀問卷調(diào)查,了解近期飲食中乳糖攝入量及主觀乳糖不耐受發(fā)生情況；然后分組行10g、20g LHBT客觀診斷LI,呼氣試驗(yàn)結(jié)束后再隨機(jī)將IBS—D患者分為乳糖飲食限制與不限制兩亞組；6個(gè)月后電話或門診隨訪,根據(jù)胃腸道癥狀問卷再次評估腹部癥狀嚴(yán)重度以評估癥狀改善情況。
　　 結(jié)果

13、:(1)共納入IBS-D患者246例及HVs60例,兩組間在年齡、性別差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)IBS-D患者攝入乳制品中日平均乳糖攝入量明顯低于HVs組(13.8(0-27.2)vs.20.3(8.8-39.4),P=0.006),但其他乳糖加工食品中的日平均乳糖攝入量高于對照組(27.0(14.4-40.5)vs.17.8(3-37.2),P=0.005),IBS-D患者攝入乳制品后出現(xiàn)腹部不適的比例明顯高于HVs組

14、(42.3％vs5.0％,P=0.000)；(3)IBS-D患者乳糖飲食限制117例,未限制106例,兩組間日平均乳糖攝入量差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；乳糖限制組腹部癥狀改善有效率明顯高于未限制組(71.7％(76／106)vs52.1％(61／117),P=0.003)。其中20g IMBT診斷為LM或LI患者限制乳糖的癥狀改善率均高于未限制患者(LM:69.2％vs47.8％,P=0.012；LI:65.9％vs39.1％,P

15、=0.011)；(4)無論IBS-D或HVs組,主觀判斷與10g或20g LHBT客觀診斷LI之間的一致率均較低(<75％)；主觀判斷乳糖不耐受患者限制乳糖后癥狀改善率與未限制患者無差別(69.7％vs.54.8％,P=0.083),反而主觀判斷乳糖耐受患者限制乳糖后癥狀改善率高于未限制患者(75.0％vs.49.1％,P=0.011)。
　　 結(jié)論:(1):IBS-D患者攝入乳制品后易出現(xiàn)腹部不適癥狀,但攝入其他含乳糖加工食品

16、增多,限制含乳糖食物后腹部癥狀明顯改善,提示飲食乳糖攝入在IBS-D發(fā)病中起重要作用；(2)主觀判斷是否存在乳糖不耐受并由此指導(dǎo)飲食并不完全可靠,20g乳糖劑量LHBT對飲食干預(yù)治療具有很好的指導(dǎo)意義。
　　 3:腸道黏膜免疫和精神心理因素在IBS-D患者乳糖高敏感中作用
　　 目的:(1)評估攝入乳糖后IBS-D患者內(nèi)臟敏感性的變化；(2)探索腸道黏膜免疫和精神心理因素與IBS-D患者乳糖高敏感的相關(guān)性。
　　

17、 方法:收集門診IBS-D患者及HVs,根據(jù)20g LHBT結(jié)果將IBS-D患者分為乳糖耐受組(Lactose tolerance,LT)和不耐受組(LI)；均進(jìn)行(1)胃腸道癥狀評估量表、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)、生活事件量表(LES)問卷調(diào)查以評估胃腸道癥狀、精神狀態(tài)、社會(huì)心理應(yīng)激情況；(2)采用簡易恒壓器在攝入乳糖前、后進(jìn)行肛門直腸感覺功能檢測,評估攝入乳糖前、后內(nèi)臟感覺閾值的變化；(3)檢測回腸末端、升結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜免疫

18、細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞、CD4+／CD8+T淋巴細(xì)胞)數(shù)量及外周血Th1(TNF-α、IFN-γ)和Th2(IL-4、IL-10)細(xì)胞因子的水平,評估腸道黏膜免疫和全身免疫激活狀態(tài)。
　　 結(jié)果:(1)共納入IBS-D患者55例和HVs18例,20g LHBT顯示IBS—D患者組中LI25例,LT23例,各組間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；(2)IBS-D患者中LI組焦慮評分高于LT組(5.78±3.27 vs3

19、.52±2.33,P=0.017)及HVs組(3.05±1.55,P=0.002)；(3)攝入乳糖后,IBS-D患者LI組的初始感、急迫排便感、不適／疼痛閾值較空腹時(shí)均明顯下降,并顯著低于LT組及HVs組(P<0.01)；(4)IBS-D患者LI組回腸末端肥大細(xì)胞、乙狀結(jié)腸的嗜鉻細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞數(shù)量均明顯高于LT組和HVs組；(5)IBS-D患者U組TNF-α水平明顯高于LT組及HVs組,IL-10水平低于HVs組；(6)Peaso

20、n相關(guān)分析表明:由乳糖激發(fā)的癥狀總評分(TSS)與回腸末端肥大細(xì)胞數(shù)量(r=0.656,P=0.000)、焦慮評分(r=0.539,P=0.000)、LES(r=0.471,P=0.000)、疼痛／不適下降閾值(r=0.611,P=0.000)、TNF-α(r=0.332,P=0.024)呈正相關(guān)；Logistic回歸分析顯示:回腸末端肥大細(xì)胞(OR=1.403,P=0.016,95％CI:1.066-1.845)、攝入乳糖后直腸初始感