支氣管哮喘表型分析及治療方法探討.pdf

1、支氣管哮喘是與氣道高反應(yīng)及支氣管痙攣相關(guān)的慢性炎癥性疾病，吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是哮喘治療最常用的藥物，但患者對ICS的治療效果卻差別很大，不同類型的患者其對藥物的反應(yīng)性及病情嚴(yán)重程度，目前沒有一致的共識(shí)。長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）因有擴(kuò)張氣管和增強(qiáng)ICS的抗炎作用，而與ICS聯(lián)合廣泛應(yīng)用于中-重度哮喘患者的治療，但價(jià)格較貴，是否低-中劑量ICS+LABA聯(lián)合用藥的臨床療效優(yōu)于高劑量ICS單用，不同研究所得出的結(jié)論尚不一致。針對常

2、規(guī)治療哮喘癥狀仍不能得到有效控制的重度過敏性患者，指南推薦使用抗IgE抗體（Omalizumab）免疫治療，國外多項(xiàng)研究證實(shí)其療效，但國內(nèi)尚未使用此藥，針對國人其臨床療效尚不清楚。本研究旨在通過誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類和哮喘發(fā)病年齡，對哮喘患者進(jìn)行表型分析，比較各表型之間的特征及差異；觀察低-中劑量ICS+LABA聯(lián)合用藥病情仍處于未控制狀態(tài)的中重度患者在轉(zhuǎn)換成單用高劑量ICS治療后，對氣道炎癥、臨床癥狀、肺功能等方面的影響；抗IgE抗體治療中

3、重度過敏性哮喘的臨床療效觀察。
　　第一部分、根據(jù)發(fā)病年齡和痰細(xì)胞學(xué)分類對規(guī)律使用吸入激素治療哮喘患者的表型研究
　　目的：
　　根據(jù)哮喘發(fā)病年齡和誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類，采用橫斷面的研究方法，分析規(guī)律使用吸入激素治療哮喘患者的表型。
　　方法：
　　2010年11月-2012年3月在廣州呼吸疾病研究所門診就診，按GINA（2010版）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為哮喘且規(guī)律使用ICS或ICS+LABA治療3個(gè)月以上，入選前1個(gè)

4、月無上呼吸道感染病史，胸部X線檢查無明顯異常的患者。對符合條件的患者登記相關(guān)臨床資料，包括人口學(xué)資料、發(fā)病年齡、體重指數(shù)、是否合并AR、近1年因哮喘發(fā)作住院和急診次數(shù)、是否有≥3次短療程口服激素（OCS）、哮喘維持治療用藥情況、ACT評(píng)分等，并行誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類、肺通氣功能、靜脈血常規(guī)、TIgE、SPT、FeNO等檢查。根據(jù)哮喘發(fā)病年齡（早發(fā)型和晚發(fā)型），誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類（嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、混合細(xì)胞、寡細(xì)胞型）和發(fā)病年齡與痰細(xì)胞學(xué)

5、分類相結(jié)合（早發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型/中性粒細(xì)胞型/混合細(xì)胞型/寡細(xì)胞型和晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型/中性粒細(xì)胞型/混合細(xì)胞型/寡細(xì)胞型）來確定哮喘的表型，比較各表型之間的特征及差異。計(jì)數(shù)資料以率表示，計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。
　　結(jié)果：
　　1.發(fā)病年齡：總共入選74例患者，其中早發(fā)型19例，晚發(fā)型55例。早發(fā)型患者年齡顯著低于晚發(fā)型（p<0.01）、中位病程顯著長于晚發(fā)型[28(2-44)vs5.5(0.5-24)，年

6、，p<0.001]，雖早發(fā)型患者病史長，但兩者之間肺通氣功能無差異（FEV1％預(yù)計(jì)值為71.7±19.6vs70.4±20.2，p=0.813），且ACT評(píng)分高于晚發(fā)型患者(19.8±5.57vs16.9±5.1,p=0.025)，住院次數(shù)和使用LABA的比例要低于晚發(fā)型患者。早發(fā)型痰Eos%中位數(shù)[8%（0-78%）]低于晚發(fā)型[19%（0-86%），p=0.008]。
　　2.痰細(xì)胞學(xué)分類：74例患者根據(jù)痰細(xì)胞學(xué)分類分為4組，

7、嗜酸粒細(xì)胞型29例，中性粒細(xì)胞型16例，混合細(xì)胞型26例，寡細(xì)胞型3例。4組患者間比較結(jié)果顯示：合并使用吸入LABA比例和近1年有≥3次OCS的患者比例以嗜酸粒細(xì)胞型最高（62%，66%），寡細(xì)胞型最低（0%，p=0.055,0.029），嗜酸粒細(xì)胞型外周血Eos絕對數(shù)最高，寡細(xì)胞型最低（p<0.001），F(xiàn)eNO以嗜酸粒細(xì)胞型最高，寡細(xì)胞型最低[38(10-67)vs12(9-19)，ppb，p=0.019]，嗜酸粒細(xì)胞型ACT評(píng)分最

8、低，寡細(xì)胞型最高（15.8±5.2vs25±0，p=0.01）。5例肥胖的患者全部表現(xiàn)為混合細(xì)胞型（p=0.03），患者發(fā)病年齡則以寡細(xì)胞型較早（p=0.044）；其余觀察指標(biāo)組間無明顯差異。
　　3.發(fā)病年齡與痰細(xì)胞學(xué)分類相結(jié)合：因寡細(xì)胞型的患者太少（3例），再以發(fā)病年齡分組后，早發(fā)寡細(xì)胞型2例，晚發(fā)寡細(xì)胞型只有1例，為了避免病例數(shù)太少帶來的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差，未把寡細(xì)胞型的患者納入本部分統(tǒng)計(jì)分析。①早發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型/中性粒細(xì)胞型/混合

9、細(xì)胞型三組間主要差異在于肺功能，早發(fā)中性粒細(xì)胞型患者肺功能最好（FEV1、MMEF%預(yù)計(jì)值：80.6±19.6，46.4±18.2），早發(fā)混合細(xì)胞型患者肺功能最差（57.5±16.6，26±9.9,p均<0.05），其他觀察指標(biāo)無明顯差異。②晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型/中性粒細(xì)胞型/混合細(xì)胞型三組中肺功能則以晚發(fā)混合細(xì)胞型最好，晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型最差[MMEF%預(yù)計(jì)值%：47.4±27.4vs32.7±21.2，p<0.05，F(xiàn)EV1%預(yù)計(jì)值：78

10、.3%±21.2vs66%±20.2，p=0.053]，近1年有≥3次口服激素的患者比例以晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型最高（72%，p=0.038）,合并使用吸入LABA也已晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型最高,晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型外周血Eos絕對數(shù)最高（p=0.001），其余觀察指標(biāo)無明顯差異。
　　結(jié)論：
　　1.晚發(fā)型哮喘患者病情嚴(yán)重程度和氣道炎癥程度要高于早發(fā)型患者。
　　2.嗜酸粒細(xì)胞型患者藥物使用和急性加重次數(shù)最多，氣道炎癥最重，哮喘控制

11、最差，寡細(xì)胞型患者發(fā)病較早，但用藥最少、氣道炎癥最輕、哮喘控制最好。
　　3.早發(fā)中性粒細(xì)胞型患者肺功能最好，早發(fā)混合細(xì)胞型患者肺功能損害最為嚴(yán)重；晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型肺功能損害最為嚴(yán)重，晚發(fā)混合細(xì)胞型肺功能最好，用藥情況以及哮喘急性加重次數(shù)仍以晚發(fā)嗜酸粒細(xì)胞型患者最多。
　　4.三種哮喘表型分類方法的研究結(jié)果提示，把發(fā)病年齡和痰細(xì)胞學(xué)分類相結(jié)合，能更好地區(qū)分不同類型哮喘患者的特征，對臨床指導(dǎo)意義更大。
　　第二部分、低-

12、中劑量ICS+LABA聯(lián)合用藥轉(zhuǎn)換成單用高劑量ICS對病情未控制的中重度哮喘患者療效觀察
　　目的：
　　對低-中劑量ICS+LABA聯(lián)合用藥規(guī)范治療哮喘病情仍處于未控制狀態(tài)的中重度患者，轉(zhuǎn)換成單用高劑量ICS治療的療效觀察。
　　方法：
　　按GINA（2010版）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為哮喘且規(guī)律使用低-中劑量ICS+LABA治療3個(gè)月以上，哮喘仍處于未控制狀態(tài)，在入選前1個(gè)月內(nèi)無呼吸道感染病史、無靜脈或口服糖皮質(zhì)激素

13、且胸部X線無異常的非吸煙患者。根據(jù)其患者的基礎(chǔ)用藥和病情嚴(yán)重程度，分別給予800、1000、1200、1500ug/d的布地奈德（Bud）粉吸入劑治療1個(gè)月，同時(shí)停用除短效β2受體激動(dòng)劑以外的一切用于治療哮喘相關(guān)的口服和吸入性藥物，觀察藥物轉(zhuǎn)換治療前后患者氣道炎癥（FeNO，誘導(dǎo)痰Eos%）、哮喘癥狀控制（ACT，VAS，AQLQ）評(píng)分和肺通氣功能（FVC、FEV1、MMEF、FEF50%、FEF75%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC%）等相關(guān)

14、指標(biāo)的變化情況，以及轉(zhuǎn)換治療前后患者醫(yī)療費(fèi)用支出情況，并進(jìn)一步對轉(zhuǎn)換治療后哮喘癥狀控制和肺通氣功能的變化分別與痰Eos%基線值、痰Eos%變化和轉(zhuǎn)換期Bud劑量進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　結(jié)果：
　　1.入選15例患者，其中男性5例，女性10例，年齡46.1±9.3歲，病程10（1.5-32）年，合并過敏性鼻炎患者12例，SPT陽性7例，TIgE濃度為228（66.4-1174）KU/L，痰Eos%升高患者12例，ICS基礎(chǔ)用量為

15、570.7±235.9ug/d（以等效Bud量計(jì)算），合并使用口服茶堿6例、白三烯受體拮抗劑2例、LABA2例，轉(zhuǎn)換期Bud平均用量為940±213.1ug/d。
　　2.治療1個(gè)月后，痰Eos%中位數(shù)[50%(0.5-86%)vs15%(0-49.5%)，p=0.018]顯著下降，F(xiàn)eNO[35.9±16.5vs23.4±12.8，均數(shù)(ppb)，p=0.002]和外周血Eos絕對數(shù)[0.6±0.3vs0.4±0.2，均數(shù)(×1

16、09/L)，p=0.013]有明顯降低，VAS（3.8±1.1vs4.8±1.4，均數(shù)，p=0.022）和AQLQ（2.95±0.57vs3.17±0.56，均數(shù)，p=0.004）評(píng)分顯著改善，肺通氣功能FEV1、MMEF、FEF50%、FEF75%預(yù)計(jì)值和FEV1/FVC%均有顯著改善(p均<0.05)。
　　3.患者在單用高劑量Bud治療期的每月費(fèi)用支出顯著低于低-中劑量ICS+LABA聯(lián)合治療期[170±43vs294±11

17、1，均數(shù)（元），p=0.001]，費(fèi)用均數(shù)下降42.2%。
　　4.轉(zhuǎn)換期Bud用量與轉(zhuǎn)換治療后ACT,VAS,AQLQ的改善程度存在明顯相關(guān)性（r=0.586,0.693,0.779,p=0.022,0.004,0.001）。
　　5.在對12例痰Eos%升高的患者單獨(dú)分析顯示：除痰Eos%、FeNO、外周血Eos絕對數(shù)、VAS、AQLQ和肺通氣功能有顯著改善外，轉(zhuǎn)換治療后ACT評(píng)分也有顯著改善（12.3±3.1vs14.

18、7±3.3，p=0.03）。
　　結(jié)論：
　　1.部分低-中劑量ICS+LABA聯(lián)合治療病情未控制的中重度患者，轉(zhuǎn)換成單用高劑量ICS能顯著降低氣道炎癥、改善臨床癥狀控制和肺通氣功能。
　　2.和低-中劑量ICS+LABA相比，單用高劑量ICS治療能顯著降低患者的醫(yī)療費(fèi)用，對于經(jīng)濟(jì)條件欠佳的患者具有一定的應(yīng)用價(jià)值。
　　第三部分、抗IgE單克隆抗體（Omalizumab）治療中重度過敏性哮喘的臨床研究
　　

19、目的：
　　評(píng)價(jià)注射用重組抗IgE人源化單克隆抗體（Omalizumab）治療成人和青少年中重度過敏性哮喘的有效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
　　方法：
　　依據(jù)GINA（2010版）哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)確診1年以上的中重度過敏性哮喘患者，規(guī)律治療后哮喘病情仍處于未控制或部分控制狀態(tài)，按3:1的比例被隨機(jī)分入藥物組（Omalizumab）和安慰劑組，進(jìn)行為期32周的臨床研究（包括28周的藥物治療期[16周的Bud穩(wěn)定期和12

20、周Bud減量期]和4周的隨訪期），每4周對患者隨訪1次。主要觀察點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作次數(shù)和急性發(fā)作患者所占的比例；次要觀察點(diǎn)為哮喘癥狀評(píng)分（日間、夜間），哮喘生活治療問卷（AQLQ）評(píng)分，哮喘控制測試（ACT）評(píng)分，患者對治療效果的總體評(píng)價(jià)視覺模擬（VAS）評(píng)分，Bud用量，哮喘急救藥物（沙丁胺醇?xì)忪F劑）用量，肺通氣功能(FVC預(yù)計(jì)值%、FEV1預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%、MMEF預(yù)計(jì)值%)，氣道炎癥（誘導(dǎo)痰Eos%、FeNO）和外周血嗜

21、酸粒細(xì)胞數(shù)的變化。藥物組患者在治療16周后，對有效和無效患者可能影響療效的因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，篩選出預(yù)測Omalizumab療效的因素。
　　結(jié)果：
　　1.一般情況：總共入選患者29例，其中藥物組21例，安慰劑組8例。兩組患者間的一般情況和各療效觀察指標(biāo)基線值（V1）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均>0.05）。
　　2.主要觀察指標(biāo)：在整個(gè)研究期間，藥物組急性發(fā)作的患者所占比例顯著低于對照組（35%vs87.5%

22、，p=0.014）。在Bud劑量減量期，藥物組哮喘急性發(fā)作的次數(shù)顯著低于安慰劑組（0.3vs1.25，次/患者，P=0.048），Bud劑量穩(wěn)定期和隨訪期，藥物組發(fā)作頻率低于安慰劑組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（0.2vs0.63，0.2vs0.25，次/患者，P=0.281,0.775)。
　　3.次要觀察指標(biāo):藥物組患者ACT評(píng)分在整個(gè)研究期間均高于對照組，其中V4,V5,V6,V8,V9期間有顯著差異(p均<0.05)。VAS評(píng)分V3,

23、V4,V6差異顯著(p均<0.05)。AQLQ評(píng)分除在V2,V3期間外，其余隨訪期間藥物組評(píng)分均顯著高于安慰劑組((P均<0.05)。V4日間癥狀評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.032)。夜間癥狀評(píng)分藥物組低于安慰劑組，但未顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物組沙丁胺醇?xì)忪F劑使用量在V4和V8期間少于安慰劑組((P均<0.05)。在V6-V8 Bud減量期和V9隨訪期，兩組間Bud用量無差異。在隨訪結(jié)束時(shí)(V9)，藥物組有11例患者(55%)停用Bud，

24、安慰劑組僅3例(25%)，藥物組Bud用量減少)50%的患者有15例(75%)，對照組僅為3例(37.5%)，但兩組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　4.肺通氣功能:在整個(gè)隨訪期間，藥物組和安慰劑組相比，F(xiàn)VC預(yù)計(jì)值%、FEV1預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%，MMEF預(yù)計(jì)值%均未顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但藥物組各指標(biāo)的改善程度要大于安慰劑組。
　　5.氣道炎癥和外周血Eos數(shù):藥物組和安慰劑組痰Eos%和外周血Eos數(shù)絕對值在整個(gè)研究期間

25、均沒有顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但藥物組患者痰Eos%中位數(shù)一直處于較低水平;FeNO值在V1和V5時(shí)，兩組比較無差異，但在V9時(shí)，藥物組患者顯著低于對照組[22(10-67) vs 57(26-116)，中位數(shù)(范圍，ppb)p=0.011]。
　　6.logistic回歸分析顯示:對患者基線時(shí)的21個(gè)變量進(jìn)行單因素logistic回歸分析顯示，所有變量均不能預(yù)測患者對Omalizumab治療是否有反應(yīng)。
　　結(jié)論: