阿司匹林葛根素酯的制備及其藥效學(xué)初步研究.pdf

1、心腦血管疾病的威脅日益嚴(yán)重，葛根素作為豆科葛屬植物葛根提取物的主要有效成分之一，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病有廣泛的藥理活性，但尚存在溶解性差、口服生物利用度低的問題；阿司匹林是臨床首選的抗血栓藥，也存在比較明顯的毒副作用。本課題針對(duì)葛根素與阿司匹林對(duì)血小板影響作用不同和抗血栓機(jī)理不同，且葛根素毒性低作用廣泛的特點(diǎn)，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，以葛根素為母體，通過酰化反應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾使兩種藥物結(jié)合成酯，期望得到的葛根素衍生物作為葛根素和阿司匹林的前體，

2、能改善葛根素的溶解度、生物利用度，同時(shí)減輕阿司匹林的不良反應(yīng)，在生物體內(nèi)代謝后能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制血小板聚集活性。 ?；磻?yīng)所得葛根素衍生物經(jīng)薄層層析和硅膠柱層析等技術(shù)進(jìn)行了初步的分離純化精制；采用紫外、紅外、核磁氫譜、核磁碳譜等多種波譜學(xué)方法對(duì)該衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定，該衍生物為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物；在此基礎(chǔ)上通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到其最佳合成工藝條件為：控制反應(yīng)溫度在0℃，持續(xù)反應(yīng)3h，原料葛根素與酰氯的投料比為1：1

3、.4，堿液濃度15％。 對(duì)衍生物的基本理化性質(zhì)進(jìn)行了測(cè)定。衍生物的熔點(diǎn)為196.3±1.5℃，較葛根素有所降低；衍生物的醇溶性較葛根素有所增強(qiáng)，在甲醇中溶解度為葛根素的1.07倍，乙醇中為2.84倍，正辛醇中為2.11倍，而水溶性有所減弱為葛根素的0.87倍；衍生物pKa值8.72呈弱酸性，符合藥物化合物的基本性質(zhì)；衍生物的油/水分配系數(shù)即P值較大，可通過調(diào)節(jié)pH改變藥物的分配行為；衍生物在實(shí)驗(yàn)條件下穩(wěn)定性良好。 通過動(dòng)

4、物試驗(yàn)對(duì)衍生物的初步藥效學(xué)進(jìn)行了考察。急毒實(shí)驗(yàn)中小鼠口服最大耐受量>5.0g/Kg，無明顯毒副作用；對(duì)胃粘膜的刺激作用考察發(fā)現(xiàn)，與單用阿司匹林相比，該衍生物對(duì)胃粘膜幾乎無刺激作用；體外抗血小板聚集作用的初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：該衍生物對(duì)由ADP誘導(dǎo)的體外血小板聚集反應(yīng)抑制率為33.4％，具有明顯的抑制作用。 以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制備得到的阿司匹林葛根素酯作為葛根素的一種新型衍生物，結(jié)構(gòu)確切，性質(zhì)穩(wěn)定，安全性高，具有較好的抗血小板聚集作用