LVFX耳用溫敏凝膠的制備和初步藥效學(xué)研究.pdf

1、鹽酸左氧氟沙星(levofloxacin hydrochloride，LVFX)是第三代喹諾酮類合成抗菌藥，抗菌譜較廣，具有較高的水溶性，且具有藥物活性強、毒副作用低及臨床療效高等特點。目前，臨床上常用其常規(guī)滴耳液、軟膏劑治療中耳炎、外耳道炎等耳科感染性疾病。滴耳液給藥方便，但藥液易流失，給藥次數(shù)頻繁;軟膏劑雖不易流失，有一定緩釋作用，但給藥不方便，藥物不易滲入耳道病灶區(qū)，難以發(fā)揮深度治療作用。
　　因此，若將藥物制成新型的溫敏凝

2、膠(thermosensitive gels)，在儲存條件下為液態(tài)，以液體形式外耳道給藥后，能夠在耳道內(nèi)迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠。凝膠具有較好的粘附性，能夠粘附于耳道內(nèi)表面上，藥物不易流失，在耳道內(nèi)的滯留時間延長，達(dá)到緩釋控釋效果，提高生物利用度，從而減少給藥次數(shù)，克服了滴耳液需頻繁給藥的不足。為此，我們選用泊洛沙姆P407和P188作為藥物載體，將鹽酸左氧氟沙星制成鹽酸左氧氟沙星耳用溫敏凝膠制劑，制定了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對其進(jìn)行了質(zhì)

3、量控制、考察了其體外溶蝕和藥物釋放行為以及耳內(nèi)滯留性研究和初步藥效學(xué)研究。
　　第一部分LVFX耳用溫敏凝膠的制備采用泊洛沙姆P407和P188作為制備溫敏凝膠的凝膠基質(zhì)，考察不同處方對溫敏凝膠的膠凝溫度的影響。采用冷法制備溫敏凝膠，均勻設(shè)計法優(yōu)化P407和P188的濃度，試管倒轉(zhuǎn)法測定膠凝溫度。實驗結(jié)果表明，隨著處方中P407濃度增高，凝膠的膠凝溫度降低;而P188對凝膠的膠凝溫度的影響與P407相反;處方中其他輔料和藥物對凝膠

4、的膠凝溫度也有一定影響。
　　第二部分LVFX耳用溫敏凝膠的滯留性研究為了考察制得的凝膠的滯留情況，采用耳道內(nèi)窺鏡和磁共振分別從直觀視覺和影像學(xué)角度考察其在兔耳道內(nèi)的形態(tài)與滯留時間。將制得的溫敏凝膠溶液滴入兔耳內(nèi)，分別在0h、1h、3h和8h進(jìn)行觀察，結(jié)果表明，本凝膠在兔耳內(nèi)能迅速發(fā)生相變，形成半固體凝膠粘附于耳道內(nèi)，滯留時間超過8h。
　　第三部分LVFX耳用溫敏凝膠的質(zhì)量評價考察本耳用溫敏凝膠的外觀性狀、鑒別、pH值、含

5、量測定和穩(wěn)定性。實驗結(jié)果表明，本凝膠為無色或淡黃綠色澄明液體，本凝膠溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致，空白凝膠溶液在293nm波長處無吸收。本凝膠溶液pH值在5.5～6.5之間，含量測定方法的準(zhǔn)確度、精密度、回收率等均符合方法學(xué)的要求，檢測限0.54ng，LVFX在1～1000μg·ml-1的范圍內(nèi)濃度與峰面積之間有良好的線性關(guān)系，線性方程為y=5.0759x-22.7152(r=0.99992)，空白凝膠對LVFX的測

6、定無干擾。本凝膠具有較好的穩(wěn)定性，但需避光保存。同時，初步制訂了本凝膠劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　第四部分LVFX耳用溫敏凝膠體外釋藥行為的研究采用HPLC建立了LVFX的含量測定方法，采用無膜溶出法和透析袋法考察了凝膠的體外釋藥行為。實驗結(jié)果表明，LVFX耳用溫敏凝膠的溶蝕和藥物的釋放均遵循零級動力學(xué)方程，二者具有良好的線性關(guān)系(r=0.9995)。凝膠的累積溶蝕百分量與LVFX的累積釋放百分量相等，當(dāng)凝膠溶蝕開始時，LVFX開始釋放;

7、當(dāng)凝膠完全溶蝕后，LVFX也完全釋放。表明本凝膠制劑與其水溶液相比，具有明顯的緩釋作用。
　　第五部分LVFX耳用溫敏凝膠的安全性與初步藥效學(xué)研究采用銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對兔耳進(jìn)行造模，造模成功后，陰性對照為生理鹽水，陽性對照為市售鹽酸左氧氟沙星滴耳液，以細(xì)菌清除率作為評價指標(biāo)，并觀察兔耳內(nèi)情況。實驗結(jié)果表明，本耳用溫敏凝膠在兔耳內(nèi)未有明顯刺激，未見紅腫、水腫、充血現(xiàn)象。初步藥效學(xué)研究，本LVFX耳用溫敏凝膠使用

8、次數(shù)較其市售滴耳液的使用次數(shù)減少，藥效相當(dāng)，無顯著差異(P＞0.05)。
　　本課題以泊洛沙姆P407和P188作為溫敏凝膠的凝膠基質(zhì)，以LVFX為模型藥物制備耳用溫敏凝膠，采用冷法和均勻設(shè)計法首次制備出LVFX耳用溫敏凝膠。建立了LVFX耳用溫敏凝膠的體外溶蝕和釋放度測定方法，證實了其凝膠溶蝕和藥物釋放均遵循零級動力學(xué)方程，凝膠的溶蝕速率是決定藥物釋放速率的主要因素，二者之間具有良好的線性關(guān)系(r=0.9995);證實了LVFX