萘普生微乳凝膠經(jīng)皮給藥制劑的制備及初步藥效學研究.pdf

1、目的：本文以水難溶性藥物萘普生為模型藥物，為避免常規(guī)給藥方式引起的胃腸道刺激及全身毒性反應，擬進行其經(jīng)皮給藥制劑的研究。鑒于萘普生的用藥量大，故本文的目的是制備載藥量高、透皮速率快的萘普生微乳凝膠制劑，并對其抗炎鎮(zhèn)痛作用進行考察。
　　 方法：通過處方前研究建立了萘普生體外高效液相色譜(HPLC)的分析方法。采用Franz立式擴散池，以累計滲透量、穩(wěn)態(tài)滲透速率作為評價指標，從而研究不同的處方因素對經(jīng)皮滲透性能的影響。根據(jù)萘普生在

2、不同溶媒中的溶解度，篩選油相、表面活性劑、助表面活性劑的種類；通過偽三元相圖法和體外的經(jīng)皮滲透實驗，篩得具有最佳滲透速率的萘普生微乳載體處方；用相轉(zhuǎn)變溫度法(PIT法)制備載藥微乳。本文采用將凝膠基質(zhì)直接加入微乳中的方法來制備微乳凝膠；以穩(wěn)態(tài)滲透速率為評價指標，考察不同凝膠骨架的用量對微乳凝膠粘度、滲透性能的影響。以外觀性狀、粘度、pH、含量測定為考察項目，通過離心實驗、高溫試驗、低溫實驗、加速試驗和室溫留樣實驗分別對萘普生微乳和微乳凝

3、膠的穩(wěn)定性進行了考察。以市售的雙氯芬酸鈉凝膠為陽性對照，采用卡拉膠誘發(fā)大鼠足趾腫脹、醋酸致小鼠扭體實驗，分別對萘普生微乳和微乳凝膠劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用進行了初步的探討。以家兔為實驗動物，考察了不同載藥量的微乳和微乳凝膠對皮膚的刺激性，達到指導臨床用藥目的。
　　 結(jié)果：確立HPLC法的色譜條件為：檢測波長271nm，流動相以甲醇-0.01 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(75∶25)，流速：0.8 mL·min-1，柱溫：30℃，進樣

4、量：20μL。萘普生透皮模型選擇改良的Franz立式擴散池，接受液選用pH為7.4的磷酸鹽緩沖液。經(jīng)偽三元相圖法和經(jīng)皮滲透實驗結(jié)果得到最優(yōu)微乳載體處方為5％的薄荷油作油相、35％的混合乳化劑(WT80∶WT20=1∶2、卡必醇為助乳化劑、Km=3∶1)，雙蒸水。通過相轉(zhuǎn)變溫度法制備載藥微乳，可使載藥量由普通制備方法的1.5％提高到4％，經(jīng)高分子透析膜其穩(wěn)態(tài)滲透速率可達531.912μg·cm-2·h-1。在此基礎(chǔ)上加入1.5％的卡波姆9

5、80作為凝膠基質(zhì)，充分溶脹后得到微乳凝膠制劑，其粘度適宜，可達16.0，滲透速率快，與同載藥量的微乳相比，其穩(wěn)態(tài)滲透速率增加了20％。穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明經(jīng)過高溫試驗、低溫實驗、加速試驗和室溫留樣實驗，微乳及微乳凝膠的外觀性狀、粘度、pH和含量均無明顯變化。萘普生微乳凝膠作為局部外用制劑表現(xiàn)出較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，實驗表明，低、中、高劑量的萘普生微乳凝膠均能劑量依賴性地抑制醋酸致小鼠所產(chǎn)生的扭體反應。中、高劑量的微乳凝膠顯示出與陽性對照藥

6、相近或更優(yōu)的鎮(zhèn)痛作用?？寡讓嶒灲Y(jié)果表明，低、中、高劑量的萘普生微乳凝膠制劑對卡拉膠致大鼠足跖腫脹都有不同程度的抑制作用，中、高劑量藥物組的抗炎效果更為顯著。萘普生微乳、微乳凝膠和對照凝膠制劑對醋酸致小鼠扭體反應的抑制率沒有明顯差異。但微乳凝膠制劑在抑制大鼠足跖腫脹方面與陽性對照、微乳制劑相比，作用時間長、作用效果平穩(wěn)。皮膚刺激性實驗表明高、中、低濃度的萘普生制劑并未對正常皮膚表現(xiàn)出刺激性。
　　 結(jié)論：本文制備的萘普生微乳凝膠載