萘普生微乳經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和初步藥效學(xué)研究.pdf

1、目的:本文以水難溶性藥物萘普生為模型藥物，為避免口服給藥引起的對(duì)胃腸道的刺激，減少系統(tǒng)毒性，故將其制備成微乳經(jīng)皮給藥制劑，通過初步藥效學(xué)研究考察微乳制劑的鎮(zhèn)痛，抗炎作用。最終將其開發(fā)為療效高，毒副作用小的優(yōu)良經(jīng)皮給藥制劑。 方法:通過處方前研究，建立萘普生高效液相色譜法(HPLC)的體外分析方法；測(cè)定藥物在水、不同pH緩沖液、各種油相和表面活性劑中的溶解度，通過搖瓶法測(cè)定萘普生的表觀油水分配系數(shù)。利用透皮擴(kuò)散池以累積滲透量、穩(wěn)態(tài)

2、滲透速率常數(shù)和滲透系數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)研究促滲劑和接受液對(duì)萘普生體外經(jīng)皮滲透行為的影響；篩選滿足漏槽條件的接受液；考察不同促滲劑的促滲作用。在處方前研究的基礎(chǔ)上，通過偽三元相圖和體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)篩選萘普生微乳各組分的種類及用量比。以穩(wěn)態(tài)滲透速率為指標(biāo)，使用中心設(shè)計(jì)法和最速下降法對(duì)萘普生經(jīng)皮給藥微乳載體處方進(jìn)行了篩選。根據(jù)微乳的電導(dǎo)、粘度、粒徑等物理化學(xué)性質(zhì)的變化規(guī)律，對(duì)微乳的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。通過離心實(shí)驗(yàn)、高溫實(shí)驗(yàn)和加速實(shí)驗(yàn)對(duì)空白微乳和載藥微乳的

3、穩(wěn)定性進(jìn)行了考查。最后進(jìn)行制劑的皮膚刺激實(shí)驗(yàn)，并以芬迪(雙氯芬酸鈉凝膠劑)為陽性對(duì)照藥，采用二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳廓腫脹和醋酸致小鼠扭體實(shí)驗(yàn)，分別對(duì)萘普生微乳外用制劑的抗炎鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了初步探討。 結(jié)果:萘普生在水中溶解度很低(32℃，25.7mg/L)，屬于水難溶性藥物，溶解度具有pH依賴性，當(dāng)pH高于5.0時(shí)，隨pH升高溶解度顯著增大。以蒸餾水為水相時(shí)，正辛醇為油相，萘普生的油水分配系數(shù)為2.5(logP)，與文獻(xiàn)報(bào)道的最佳透皮模

4、型藥物的油水分配系數(shù)十分接近。萘普生的透皮能力強(qiáng)，篩選的接受液為pH7.4磷酸鹽緩沖液。用最速下降法確定萘普生含量為1.12％的微乳載體最優(yōu)處方為：乙醇18.90％，吐溫8021.46％，水為54.64％，含藥油相為5％，在此條件下，滲透速率的預(yù)測(cè)值為178.71μg·cm—2·h-1?；卮鷮?shí)驗(yàn)結(jié)果表明，篩選的微乳處方的穩(wěn)態(tài)滲透速率的平均值為188.71μg·cm—2·h-1，大于統(tǒng)計(jì)方法預(yù)測(cè)值178.71μg·cm—2·h-1。優(yōu)化處

5、方制得的微乳屬O/W型結(jié)構(gòu)。室溫放置后藥物由水相轉(zhuǎn)移并分布于微乳液滴的表面而使粒徑增大。萘普生微乳局部外用制劑表現(xiàn)出較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，實(shí)驗(yàn)表明，低、中、高劑量的萘普生微乳均能劑量依賴性地抑制醋酸致小鼠所產(chǎn)生的扭體反應(yīng)，顯示出與陽性對(duì)照藥相近或更優(yōu)的鎮(zhèn)痛作用?？寡讓?shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低、中、高劑量的萘普生微乳制劑對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹都有不同程度的抑制作用，中、高劑量藥物組的抗炎效果更為顯著。萘普生微乳和對(duì)照凝膠制劑對(duì)二甲萘致小鼠耳腫脹和醋酸致