基于QSAR的化合物致癌性預(yù)測模型的設(shè)計與實現(xiàn).pdf

1、隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，每年產(chǎn)生數(shù)以萬計的新化合物，這為人們辨別這些化合物的生物毒性以及藥物篩選帶來極大的難題。按照傳統(tǒng)的藥物非臨床安全評價方法來評估這樣大數(shù)量的化合物顯然無法滿足要求，這就促進了以計算機毒性預(yù)測技術(shù)為核心的新化合物快速毒性預(yù)測體系的建設(shè)。
　　 本文以定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法為基礎(chǔ)，利用CPDB(CarcinogenicPotencyDatabase)數(shù)據(jù)庫、多元回歸分析方法和應(yīng)用化學(xué)圖論知識，通過對分子結(jié)構(gòu)的

2、解析和計算，提出了一個用于預(yù)測化合物致癌性的算法。該算法采用分子的鍵鄰接矩陣作為計算基礎(chǔ)，將與鍵鄰接的原子性質(zhì)分量通過計算公式轉(zhuǎn)換為鍵的分量，并作為鍵的權(quán)值列入鍵鄰接矩陣中，然后計算該矩陣的k次冪(0≤k≤15)，進而計算出這些矩陣的譜矩（即矩陣的跡）。利用這個算法，將CPDB中化合物半數(shù)致癌量(TD50)數(shù)據(jù)作為因變量，將譜矩作為獨立變量建立回歸方程，設(shè)計了化合物致癌性的計算機預(yù)測模型。根據(jù)實際應(yīng)用情況和項目要求，采用了Delphi開

3、發(fā)工具和SQLServer數(shù)據(jù)庫，完成了該預(yù)測模型軟件的程序?qū)崿F(xiàn)并部署到GLP實驗室的局域網(wǎng)環(huán)境中。模型軟件通過離體交叉驗證方法和獨立的驗證集數(shù)據(jù)進行了驗證。作為以短期動物試驗作為驗證手段的計算機處理系統(tǒng)，本文在“863”項目“臨床前安全評價關(guān)鍵技術(shù)及平臺研究”的基礎(chǔ)上建立了快速動物試驗驗證系統(tǒng)。該系統(tǒng)對動物體重、攝食/水、試驗階段的癥狀數(shù)據(jù)以及解剖學(xué)、組織學(xué)檢查等大量試驗數(shù)據(jù)進行了處理，并通過毒性試驗統(tǒng)計學(xué)方法對這些數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析

4、得出試驗結(jié)論。結(jié)果表明，對于傳統(tǒng)的104周動物致癌試驗，通過計算機預(yù)測與快速動物試驗，可以有效的提高化合物致癌性預(yù)測的精度和效率，完全可以在25～30周的時間內(nèi)完成致癌性的預(yù)測和檢驗，節(jié)省大量的人力物力和財力。目前動物試驗系統(tǒng)部分已經(jīng)投入實際應(yīng)用，取得了良好的社會效益和經(jīng)濟效益。
　　 本文所建立的預(yù)測模型以及驗證性的短期動物試驗系統(tǒng)，為建立新化合物快速毒性預(yù)測體系奠定了基礎(chǔ)，為加快化合物致癌性的預(yù)測與檢驗提供了有效的解決辦法，