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文檔簡(jiǎn)介
1、隨著藥物開發(fā)的全球化,藥物療效存在區(qū)域差異得到越來(lái)越多的重視。出于區(qū)域差異的考慮以及為了滿足法規(guī)要求,需在不同區(qū)域做臨床試驗(yàn)以獲取更多的臨床資料。目前,全球藥物臨床試驗(yàn)的開展主要有橋接試驗(yàn)和多區(qū)域臨床試驗(yàn)兩種模式。當(dāng)用這種全球性試驗(yàn)數(shù)據(jù)去某一國(guó)家或某一地區(qū)注冊(cè)藥物時(shí),需要評(píng)估該特定區(qū)域的試驗(yàn)結(jié)果是否與總體試驗(yàn)結(jié)果一致,作為在當(dāng)?shù)刈?cè)的支持。
不同區(qū)域之間療效關(guān)系分為三類:療效相等,定量差異和定性差異。造成區(qū)域差異的原因包括:種
2、族因素造成療效的差異;數(shù)據(jù)質(zhì)量的問(wèn)題;以及統(tǒng)計(jì)上的隨機(jī)因素造成觀察到的療效差異等。實(shí)際臨床試驗(yàn)中觀察到區(qū)域差異很常見,方向性差異相對(duì)較少發(fā)生,但會(huì)對(duì)藥物的注冊(cè)和上市申請(qǐng)以及藥物的使用造成非常大的影響,因此是本研究的重點(diǎn)。
當(dāng)觀察到方向不一致的結(jié)果,需從各種角度分析判斷。到目前為止,對(duì)觀察到的方向性區(qū)域差異的分析和評(píng)價(jià)方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)和局限性。另外,出于區(qū)域差異的考慮,各國(guó)對(duì)區(qū)域樣本量和區(qū)域人數(shù)比例都有相關(guān)政策或方法,但是政策的
3、適用性等方面幾乎沒有相關(guān)研究。
因此,本課題的研究目的是對(duì)藥物療效上觀察到的區(qū)域差異進(jìn)行探索研究。該研究主要通過(guò)三個(gè)角度來(lái)實(shí)現(xiàn),且都獲得了相應(yīng)有意義的結(jié)果。
第一,通過(guò)模擬案例進(jìn)行方法學(xué)的研究。當(dāng)觀察到方向不一致的結(jié)果時(shí),分別用條件概率,貝葉斯因子和傳統(tǒng)方法對(duì)其進(jìn)行分析。結(jié)果表明,新方法與傳統(tǒng)方法均有其可行性,為實(shí)際臨床試驗(yàn)中觀察到的區(qū)域差異做出合理判斷提供方法,增加以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的論據(jù),從而能夠更科學(xué)地解析觀察到的不
4、一致結(jié)果。
第二,通過(guò)對(duì)觀察到不一致結(jié)果的條件概率進(jìn)行一般性因素分析,為設(shè)計(jì)更合理更有說(shuō)服力的臨床試驗(yàn)提供建議。用數(shù)學(xué)求導(dǎo)和SAS編程的方法來(lái)分析其每一個(gè)因素對(duì)不一致概率的影響,并分析該如何控制和利用這些影響因素以設(shè)計(jì)更有說(shuō)服力的臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明,觀察到不同區(qū)域間療效的方向性差異的影響因素主要有:試驗(yàn)樣本量,各區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)化事實(shí)療效,各區(qū)域人數(shù)比例和區(qū)域數(shù)目。通過(guò)增加原地區(qū)樣本量,增加療效絕對(duì)值小的區(qū)域人數(shù)比例和減少區(qū)域數(shù)目等方
5、法可減小隨機(jī)因素的影響,使得臨床試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果更接近于真實(shí)狀況。
第三,通過(guò)比較不同的區(qū)域樣本量計(jì)算方法在檢測(cè)方向性差異上的功效大小,對(duì)其適用性進(jìn)行探索。結(jié)果表明,從檢測(cè)區(qū)域差異的功效這個(gè)角度而言,中國(guó)和日本現(xiàn)行的樣本量計(jì)算方法各有其適用范圍,應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況以及估計(jì)的總樣本量大小來(lái)選擇合適的方法確定區(qū)域樣本量大小,以確保臨床試驗(yàn)有相對(duì)較高的功效檢測(cè)出療效在不同區(qū)域間的方向性差異。
本課題分別從以上三個(gè)方面對(duì)療效的
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