SD大鼠上丘視表層神經(jīng)元LTP-LTD快速轉(zhuǎn)化過程的發(fā)育調(diào)控機制.pdf

1、長期以來,LTP(長時程增強)和LTD(長時程抑制)被認為是參與神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)回路整合以及學習和記憶過程的重要機制。而AMPA受體(AMPARs)對LTP/LTD現(xiàn)象的產(chǎn)生具有直接的作用,而且神經(jīng)元細胞內(nèi)AMPA受體通過胞吞和胞吐過程在突觸后膜上插入或者消失直接影響著:LTP/LTD的形式。但是LTP/LTD在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的互相轉(zhuǎn)化的機制及其動態(tài)過程至今還不清楚。本研究通過使用全細胞記錄的電生理技術(shù),結(jié)合施加胞內(nèi)阻斷肽阻斷AMPA

2、受體與胞內(nèi)骨架蛋白結(jié)合的方法,我們在SD大鼠發(fā)育過程中,在視網(wǎng)膜-上丘回路中觀察到了LTP/LTD的動態(tài)快速轉(zhuǎn)化過程,同時也研究了與AMPA受體GluR2/GluR3亞基結(jié)合的PDZ結(jié)合蛋白GRIP、PICK1在視網(wǎng)膜-上丘投射完成的這段發(fā)育過程中對LTP/LTD轉(zhuǎn)化的作用。我們主要發(fā)現(xiàn):(1)突觸之間的聯(lián)系受到發(fā)育調(diào)控,在SD鼠視網(wǎng)膜-上丘通道發(fā)育過程中,存在著一個從LTP到LTD的快速轉(zhuǎn)化過程,在P9/P10天以前,視網(wǎng)膜.上丘通道

3、上的神經(jīng)突觸可塑性主要是以LTP為主,而在P10天以后,這種神經(jīng)突觸可塑性迅速轉(zhuǎn)化為以LTD為主。(2)這種在視網(wǎng)膜-上丘通路上的LTP/LTD快速轉(zhuǎn)化的過程是受到胞內(nèi)結(jié)合蛋白GRIP/PICK1的調(diào)控,通過外加競爭性阻斷肽pep2-SVKI和pep2-EVKI阻斷GRIP、PICK1與AMPA受體GluR2、GluR3亞基的結(jié)合后,這種LTP/LTD的快速轉(zhuǎn)化現(xiàn)象消失。(3)來自視網(wǎng)膜的神經(jīng)活動性也參與調(diào)控了LTP/LTD的這種快速轉(zhuǎn)

4、化,在P5天對幼年SD大鼠進行雙眼剝奪,可以推遲發(fā)生在P9/P10天的這種快速轉(zhuǎn)化。(4)GRIP與PICK1在胞內(nèi)的表達水平隨著神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育而變化,同時受到神經(jīng)活動性的調(diào)控。隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,GRIP在胞內(nèi)的表達水平呈現(xiàn)上升趨勢,而PICK1的表達水平則呈現(xiàn)下降趨勢。同時,雙眼剝奪動物胞內(nèi)GRIP、PICK1的表達水平普遍低于正常動物的表達水平。
　　通過我們現(xiàn)有的實驗數(shù)據(jù),同時結(jié)合我們以往的工作,我們認為,神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育在各

5、個層次上改變著神經(jīng)突觸聯(lián)系的強度和形式。首先,NMDA受體的亞基組成在發(fā)育過程中存在一個由NR1/NR2B到NR1/NR2A的轉(zhuǎn)換過程,NR2B較之NR2A有較大的衰減時間常數(shù),這樣就影響到作為信號分子的Ca2+進入突觸后膜的形式和數(shù)量。隨后胞內(nèi)磷酸化作用的平衡向calcineurin(CN)起作用方向傾斜,觸發(fā)LTD現(xiàn)象的產(chǎn)生,從而使突觸可塑性的表達形式從LTP過渡到LTD。同時,胞內(nèi)的PDZ結(jié)合蛋白GRIP和PICK1對于發(fā)育過程中