LKB1對大鼠海馬神經(jīng)元軸突發(fā)育的調(diào)控途徑初探.pdf

1、2LKB1(絲氨酸／蘇氨酸激酶11)抑癌基因是在遺傳性疾病Peutz-Jeghers綜合癥患者病理組織的基因連鎖分析中發(fā)現(xiàn)的，該基因的突變已經(jīng)被確認為P-J氏綜合癥的主要誘因。對于哺乳動物L(fēng)KB1基因的研究顯示它可能對多種生理活動和信號途徑起調(diào)控作用，包括細胞周期中止、P53介導(dǎo)的細胞凋亡、ras所介導(dǎo)的細胞形態(tài)變化、Wnt-GSK-3 β、PTEN-PI<,3>K和TGF-β信號傳導(dǎo)以及能量代謝等。LKB1在秀麗銀桿線蟲(C.eleg

2、ans)和果蠅等重要模式生物體內(nèi)的同源基NPAR4和dLKB1作為PAR家族成員而對細胞的極性建立有所影響，近年對腸道上皮細胞的研究表明，在STRAD和MO25的輔助下，LKB1活性的變化也可介導(dǎo)細胞極性的建立。 由于P-J氏綜合癥的病理表征為黏膜色素沉著以及腸道多發(fā)性息肉和錯構(gòu)瘤，目前對于LKB1功能的研究多集中于各種腫瘤細胞系以及肺、腸道等病灶高發(fā)器官，但、根據(jù)Makela等人對于小鼠體內(nèi)LKB1基因表達狀況的研究，LKB1

3、在胚胎發(fā)育過程中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)同樣有著可觀的表達量，且其表達情況隨發(fā)育階段的不同而有顯著的變化，提示LKB1可能在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中同樣起著重要的作用。 通過RNAi轉(zhuǎn)染方式對LKB1進行功能缺失性研究，我們在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元發(fā)育過程中觀察到，LKB1基因功能的缺失能夠造成神經(jīng)元軸突的異常伸長，但對軸樹突極性的建立以及軸突分枝等和神經(jīng)元功能相關(guān)的重要形態(tài)特征的形成并無顯著影響，也不干擾樹突的發(fā)育，而通過對已證明的LKB1下游通路的

4、驗證，發(fā)現(xiàn)在LKB1活性降低的前提下，提高Rho家族GTPase中Rac的活性或抑制RhoA的活性能夠?qū)е螺S突的分枝數(shù)量和密度大幅上升，而Sema3A處理也導(dǎo)致與之相似的變化。結(jié)合過去的研究結(jié)果，我們認為LKB1可能經(jīng)由mTOR下游的兩種不同途徑達到調(diào)節(jié)軸突形態(tài)建成的目的，mTORC1-4EBP-4ELF通路影響軸突的伸長，而mTORC2可能通過與Sema3A共同的下游分子——Rho家族GTPase間接調(diào)控Rac和RhoA間的平衡，最終