賓賽克嗪對氨基甲酸酯類毒劑抗毒效應(yīng)的藥理學(xué)特征.pdf

1、氨基甲酸酯類毒劑(carbamates pesticide,CB)中毒的主要機制是抑制膽堿酯酶,產(chǎn)生大量的乙酰膽堿,持續(xù)作用于膽堿能受體,導(dǎo)致膽堿能危象。
　　目前,WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)救治方案是以M受體拮抗劑阿托品為主的綜合治療。這一方案存在很多局限。阿托品可降低M樣毒性反應(yīng),但是阿托品的組織選擇性差,對M受體的亞型選擇性不強,毒副作用多,易導(dǎo)致阿托品中毒而死亡。
　　賓賽克嗪是我室合成的新結(jié)構(gòu)類型的化合物。前期研究表明賓賽克

2、嗪對有機磷中毒具有速效、強效和特效救治作用。賓賽克嗪是一個具有很好發(fā)展前景的抗循環(huán)衰竭治療藥物。
　　我們進一步評價賓賽克嗪對氨基甲酸酯類毒劑滅多威、克百威和涕滅威中毒的抗毒效應(yīng)。
　　一、賓賽克嗪對滅多威抗毒效應(yīng)的藥理學(xué)特征
　　賓賽克嗪和阿托品(18mg/kg)預(yù)防給藥分別可以使滅多威的LD50±L95從6.70±0.53mg/kg提高到87.52±16.64mg/kg和39.32±6.11mg/kg,賓賽克嗪抗毒

3、的PR值提高了12.06倍,而阿托品僅提高了4.87倍。賓賽克嗪對抗滅多威1.2LD(11.2mg/kg)中毒致死作用,其ED50為0.288±0.101mg/kg,而阿托品的ED50為0.322±0.196mg/kg。
　　二、賓賽克嗪對克百威抗毒效應(yīng)的藥理學(xué)特征
　　賓賽克嗪和阿托品(18mg/kg)預(yù)防給藥分別可以使克百威的LD50±L95從1.04±0.24mg/kg提高到18.66±4.18mg/kg和9.02±1

4、.71mg/kg,賓賽克嗪抗毒的PR值提高了16.95倍,而阿托品僅提高了6.68倍。賓賽克嗪對抗克百威1.2LD(2.5mg/kg)中毒致死作用,其ED50為0.29±0.10mg/kg,而阿托品的ED50為0.32±0.20mg/kg。
　　三、賓賽克嗪對涕滅威抗毒效應(yīng)的藥理學(xué)特征
　　賓賽克嗪和阿托品(18mg/kg)預(yù)防給藥分別可以使涕滅威的LD50±L95從0.34±0.02mg/kg提高到3.67±0.56mg/

5、kg和1.63±0.30mg/kg,賓賽克嗪抗毒的PR值提高了10.01倍,而阿托品僅提高了3.90倍。賓賽克嗪對抗涕滅威1.2LD(0.5mg/kg)中毒致死作用,其ED50為0.40±0.09mg/kg,而阿托品的ED50為0.12±0.06mg/kg,賓賽克嗪的抗毒作用與阿托品相當(dāng)。
　　四、賓賽克嗪對滅多威誘發(fā)循環(huán)衰竭的治療作用
　　在滅多威腹腔注射系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實驗?zāi)Ｐ蜕?觀察賓賽克嗪肌肉注射對循環(huán)衰竭

6、時血流動力學(xué)參數(shù)和心電圖病理變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與染毒前相比,收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均血壓(MBP)、心率(HR)和反映心臟收縮功能的指標(biāo)左室內(nèi)壓上升段最大變化速率(+dp/dtmax)、心肌纖維縮短速度(Vpm)、心肌纖維縮短速度的理論最大值(Vmax)以及+dp/dtmax與IP的比值(+dp/dtmax/IP)均顯著降低(P<0.01),反映心臟舒張功能的指標(biāo)左室舒張壓(LVDP)、左室內(nèi)壓下降段最大變化速率(-

7、dp/dtmax)以及等容收縮期壓力(IP)顯著升高(P<0.01);心電圖表現(xiàn)為P波倒置或消失、T波抬高、心動過緩、P-R間期和RR間期改變等。與循環(huán)衰竭時相比,給予賓賽克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治療后,在1min內(nèi),外周血壓SBP、DBP、MBP顯著升高(P<0.05,P<0.01),在觀察的60min內(nèi)外周血壓維持平穩(wěn);在0.5-2min內(nèi),反映心臟收縮功能的指標(biāo)+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及

8、+dp/dtmax/IP均顯著升高(P<0.05,P<0.01),反映心臟舒張功能的指標(biāo)LVDP、-dp/dtmax以及IP顯著降低(P<0.05,P<0.01),血流動力學(xué)參數(shù)各指標(biāo)均脫離循環(huán)衰竭水平(P<0.05,P<0.01);在1min內(nèi)心電圖顯著改善,在3min內(nèi)基本恢復(fù)。表明新型抗膽堿藥物賓賽克嗪具有抗滅多威中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的作用。
　　五、賓賽克嗪對克百威誘發(fā)循環(huán)衰竭的治療作用
　　在克百威腹腔注射系統(tǒng)染毒誘發(fā)

9、大鼠循環(huán)衰竭的實驗?zāi)Ｐ蜕?觀察賓賽克嗪肌肉注射對循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)參數(shù)和心電圖病理變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與染毒前相比,收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均血壓(MBP)、心率(HR)和反映心臟收縮功能的指標(biāo)左室內(nèi)壓上升段最大變化速率(+dp/dtmax)、心肌纖維縮短速度(Vpm)、心肌纖維縮短速度的理論最大值(Vmax)以及+dp/dtmax與IP的比值(+dp/dtmax/IP)均顯著降低(P<0.01),反映心臟舒張功能的指

10、標(biāo)左室舒張末期壓(LVDP)、左室內(nèi)壓下降段最大變化速率(-dp/dtmax)以及等容收縮期壓力(IP)顯著升高(P<0.01);心電圖表現(xiàn)為P波倒置或消失、T波抬高、心動過緩、P-R間期和RR間期改變等。與循環(huán)衰竭時相比,給予賓賽克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治療后,在1min內(nèi),外周血壓SBP、DBP、MBP顯著升高(P<0.05,P<0.01),在觀察的60min內(nèi)外周血壓維持平穩(wěn);在0.5-2min內(nèi),反

11、映心臟收縮功能的指標(biāo)+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及+dp/dtmax/IP均顯著升高(P<0.05,P<0.01),反映心臟舒張功能的指標(biāo)LVDP、-dp/dtmax以及IP顯著降低(P<0.05,P<0.01),血流動力學(xué)參數(shù)各指標(biāo)均脫離循環(huán)衰竭水平(P<0.05,P<0.01);在1min內(nèi)心電圖顯著改善,在3min內(nèi)基本恢復(fù)。表明新型抗膽堿藥物賓賽克嗪具有抗克百威中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的作用。
　　六、賓賽克嗪對涕滅威誘

12、發(fā)循環(huán)衰竭的治療作用
　　在涕滅威腹腔注射系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實驗?zāi)Ｐ蜕?觀察賓賽克嗪肌肉注射對循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)參數(shù)和心電圖病理變化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與染毒前相比,收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均血壓(MBP)、心率(HR)和反映心臟收縮功能的指標(biāo)左室內(nèi)壓上升段最大變化速率(+dp/dtmax)、心肌纖維縮短速度(Vpm)、心肌纖維縮短速度的理論最大值(Vmax)以及+dp/dtmax與IP的比值(+dp/dtm

13、ax/IP)均顯著降低(P<0.01),反映心臟舒張功能的指標(biāo)左室舒張末期壓(LVDP)、左室內(nèi)壓下降段最大變化速率(-dp/dtmax)以及等容收縮期壓力(IP)顯著升高(P<0.01);心電圖表現(xiàn)為P波倒置或消失、T波抬高、心動過緩、P-R間期和RR間期改變等。與循環(huán)衰竭時相比,給予賓賽克嗪0.25-1.0mg/kg或阿托品1.0mg/kg治療后,在1min內(nèi),外周血壓SBP、DBP、MBP顯著升高(P<0.05,P<0.01),在

14、觀察的60min內(nèi)外周血壓維持平穩(wěn);在0.5-2min內(nèi),反映心臟收縮功能的指標(biāo)+dp/dtmax、Vpm、Vmax以及+dp/dtmax/IP均顯著升高(P<0.05,P<0.01),反映心臟舒張功能的指標(biāo)LVDP、-dp/dtmax以及IP顯著降低(P<0.05,P<0.01),血流動力學(xué)參數(shù)各指標(biāo)均脫離循環(huán)衰竭水平(P<0.05,P<0.01);在1min內(nèi)心電圖顯著改善,在3min內(nèi)基本恢復(fù)。表明新型抗膽堿藥物賓賽克嗪具有抗涕滅

15、威中毒誘發(fā)循環(huán)衰竭的作用。
　　綜上所述,本研究結(jié)論如下:
　　1.賓賽克嗪(18mg/kgip)抗氨基甲酸酯類毒劑滅多威、克百威和涕滅威中毒的PR值比阿托品(18mg/kgip)高一倍多。
　　2.賓賽克嗪和阿托品對抗氨基甲酸酯類毒劑滅多威、克百威和涕滅威1.2LD中毒致死作用相當(dāng)。
　　3.氨基甲酸酯類毒劑滅多威、克百威和涕滅威系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭,其血流動力學(xué)特征體現(xiàn)為,血壓、心率、心臟收縮和舒張功能顯

16、著下降;心電圖異常體現(xiàn)為,心率緩慢,心臟節(jié)律紊亂。表明心臟收縮和舒張功能、心臟起搏和傳導(dǎo)系統(tǒng)功能均受到顯著的抑制。
　　4.在氨基甲酸酯類毒劑滅多威、克百威和涕滅威系統(tǒng)染毒誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭的實驗?zāi)Ｐ蜕?賓賽克嗪可對抗滅多威、克百威和涕滅威誘發(fā)大鼠循環(huán)衰竭時血流動力學(xué)和心電圖的異常改變,血壓和心率恢復(fù)時間為0.5-1min,心功能恢復(fù)時間為0.5-2min,心電圖在1min內(nèi)顯著改善,在3min內(nèi)基本恢復(fù)。表明賓賽克嗪具有速效和強效