含有“木馬片段”的新型單環(huán)β-內酰胺類抗生素的設計、合成及其抗革蘭氏陰性菌研究.pdf

1、近年來，隨著抗生素的大量應用，尤其是濫用，導致許多致病菌對臨床抗生素產生了嚴重耐藥，特別是革蘭氏陰性菌的耐藥問題，已成為威脅人類公共健康的嚴重問題。然而，針對陰性耐藥菌感染的新型抗生素研發(fā)速度緩慢。因此，尋找新型抗生素以及新的抗菌策略來應對全球面臨的“抗生素危機”迫在眉睫。
　　氨曲南（圖1），作為第一個臨床使用的單環(huán)β-內酰胺類抗生素，主要用于抗陰性菌感染的治療，但是一直處于臨床二線用藥。近年來，在陰性耐藥菌感染幾乎無藥可用的危

2、機下，氨曲南在治療陰性耐藥菌感染顯示出理想的治療效果，逐漸受到臨床醫(yī)生的的頻繁使用。
　　化合物BAL30072(圖1)是瑞士Basilea制藥公司研發(fā)的新一代單環(huán)β-內酰胺類抗生素，用于治療多藥耐藥陰性菌引起的感染，已進入第二個Ⅰ期臨床研究。BAL30072是利用“木馬策略”設計的軛合物(conjugate)，即利用細菌對鐵載體(siderophore)的特異識別，將鐵載體（二羥基吡啶酮片段）與單環(huán)β-內酰胺抗生素連接，形成“木

3、馬”軛合物，使陰細菌特異識別鐵載體的同時將抗生素主動轉運至細菌體內，發(fā)揮抗菌效果，從而克服陰性菌耐藥。BAL30072的研發(fā)成功使單環(huán)β-內酰胺類抗生素再次成為研究熱點。
　　本論文運用“木馬策略”，選擇不同β-內酰胺類抗生素，包括氨曲南、氨芐西林或頭孢羥氨芐，通過鏈接片段與不同的鐵載體結合形成“木馬”軛合物。
　　(1)外源性吡哆醛異煙腙(PIH)是一類對Fe3+具有高親和性的三齒螯合劑，且毒性低、合成簡單。本部分將簡化的

4、PIH與氨曲南鏈接，形成6個AZN-PIH“木馬”軛合物SA-48，SA-49，SA-54，SA-58，SA-52，SA-50。
　　(2)采用內源性腸桿菌素的構象模擬物作為鐵載體，通過丁二酰胺作為linker分別與氨芐西林或頭孢羥氨芐鏈接，形成“木馬”軛合物H-12和H-13。
　　6個AZN-PIH“木馬”軛合物對敏感型革蘭氏陰性菌具有較好的活性，特別是對雷極普魯菲登桿菌，抗菌活性MIC值可以達到為≤0.03-0.06μ

5、g/mL。該類“木馬”軛合物對陰性耐藥菌也具有一定的活性，其中化合物SA-48對產酶的銅綠假單胞桿菌MIC值為4-8μg/mL。
　　其次，本論文以氨曲南為先導物，保留氨曲南抗陰性菌必需的氨基噻唑片段，采用BAL30072的新型4，4-雙甲基β-內酰胺母核來代替原氨曲南的母核，同時在側鏈肟基上開展結構修飾:
　　(1)在側鏈肟基上通過直接的取代反應引入芐基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基等芳香基團得到新型單環(huán)β-內酰胺類抗生素衍

6、生物SA-73，SA-82，SA-83。
　　(2)首次將“點擊化學”(Click Chemistry)應用于β-內酰胺類抗生素的結構優(yōu)化，在側鏈肟基上引入含有不同取代基（如甲基、環(huán)丙基、羧甲基）的三氮唑基團，得到新型單環(huán)β-內酰胺類抗生素SA-74A，SA-108，SA-101。
　　所得目標化合物除SA-73外均對陰性敏感菌有較好的抗菌活性。ClogP值較小的衍生物對陰性耐藥菌顯示出的較好活性，其中化合物SA-82，SA

7、-83，SA-74A，SA-101對產超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌MIC值可達2-8μg/mL。
　　上述實驗結果表明:保留噻唑氨基片段和四元β-內酰胺母核，在側鏈處引入適當基團，得到的大部分衍生物對陰性敏感菌具有很好的活性。在側鏈處引入親水性基團來降低ClogP值，有利于抗陰性耐藥菌活性的提高。該實驗結果可為尋找更理想的抗陰性耐藥菌衍生物提供有力指導。
　　本論文共合成未見文獻報道的34個化合物，其中14個目標化合物。結構